Właściwości farmakodynamiczne sorafenibu

Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EX02). Wykazuje on dwukierunkowe działanie, zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro oraz in vivo.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Sorafenib działa jako inhibitor wielokinazowy, który efektywnie redukuje proliferację komórek nowotworowych w warunkach laboratoryjnych. Badania wykazały, że sorafenib skutecznie hamuje wzrost szerokiego spektrum różnych ludzkich guzów nowotworowych w modelu mysim raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), jednocześnie zmniejszając angiogenezę nowotworową.²

Mechanizm działania sorafenibu opiera się na hamowaniu aktywności wielu enzymów i czynników, które można podzielić na dwie główne grupy:

• Enzymy i czynniki zlokalizowane w komórce guza: CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3
• Enzymy i czynniki związane z unaczynieniem guza: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β

Warto podkreślić, że kinazy RAF należą do klasy kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Hamowanie tych enzymów przez sorafenib przekłada się na blokowanie szlaków sygnałowych istotnych dla wzrostu guza i rozwoju naczyń krwionośnych zaopatrujących guz.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna oraz bezpieczeństwo stosowania sorafenibu były przedmiotem badań klinicznych u pacjentów z dwoma typami nowotworów: rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) oraz zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC).⁴

Skuteczność w raku wątrobowokomórkowym (HCC)

Skuteczność sorafenibu w leczeniu raka wątrobowokomórkowego została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych III fazy:

Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, które objęło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie:

• Klasyfikacji ECOG: stopień 0: 54% vs. 54%; stopień 1: 38% vs. 39%; stopień 2: 8% vs. 7%
• Klasyfikacji TNM: stopień I: <1% vs. <1%; stopień II: 10,4% vs. 8,3%; stopień III: 37,8% vs. 43,6%; stopień IV: 50,8% vs. 46,9%
• Klasyfikacji BCLC: stopień B: 18,1% vs. 16,8%; stopień C: 81,6% vs. 83,2%; stopień D: <1% vs. 0%

Badanie zostało przerwane wcześniej niż planowano, ponieważ wyniki zaplanowanej pośredniej analizy przeżycia całkowitego (OS) przekroczyły założony próg skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść ze stosowania sorafenibu w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka HR: 0,69; p = 0,00058).⁵

Warto zaznaczyć, że badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha, a tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha brał udział w badaniu.⁶

* statystycznie istotny przy wartości p poniżej wcześniej określonej wartości granicznej O’Brien Fleming wynoszącej 0,0077
** niezależna ocena radiologiczna
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; HR (ang. hazard ratio) = współczynnik ryzyka (sorafenib wobec placebo)

Badanie 4 (11849) było drugim międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano kliniczną korzyść ze stosowania sorafenibu u 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Badanie to, przeprowadzone w Chinach, Korei i Tajwanie, potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR dla OS: 0,68; p=0,01414), co jest zgodne z wynikami uzyskanymi w Badaniu 3.⁷

W obu badaniach (Badanie 3 i 4) analiza wcześniej określonych czynników stratyfikacji (stan według klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i/lub pozawątrobowy rozsiew choroby) wykazała przewagę sorafenibu nad placebo. Dalsze analizy podgrup sugerowały jednak słabiej wyrażony efekt leczenia u pacjentów, którzy mieli przerzuty odległe w momencie włączenia do badania.⁸

Skuteczność w raku nerkowokomórkowym (RCC)

Skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą, w którym wzięło udział 903 pacjentów. Kryteria włączenia obejmowały wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Pierwotne punkty końcowe badania to przeżywalność całkowita oraz przeżywalność bez progresji choroby (PFS).⁹

Charakterystyka pacjentów w badaniu:

• Około połowa chorych miała stopień sprawności 0 w skali ECOG
• Połowa pacjentów była w prognostycznej grupie o małym ryzyku według MSKCC

Ocena PFS była przeprowadzona z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach dla 769 pacjentów. Wyniki wykazały, że mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Istotne jest, że wiek pacjentów, grupa prognostyczna według MSKCC, stopień sprawności według ECOG oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość końcowego efektu terapeutycznego sorafenibu.¹⁰

Pośrednia analiza (druga pośrednia analiza) przeżywalności całkowitej została przeprowadzona przy liczbie 367 zgonów, dla 903 pacjentów uczestniczących w badaniu. Nominalna wartość alfa dla tej analizy wyniosła 0,0094. Wyniki wykazały, że mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów przyjmujących placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.¹¹

Badanie 2 było badaniem II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerkowokomórkowego (RCC), u których zaprzestawano terapię. W badaniu tym pacjenci otrzymujący sorafenib, u których stan choroby był stabilny, zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię produktem sorafenib. Wyniki wykazały, że przeżywalność bez progresji choroby u pacjentów z RCC była znacząco dłuższa w grupie otrzymującej sorafenib (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).¹²

Wpływ na odcinek QT

W przeprowadzonym klinicznym badaniu farmakologicznym oceniano wpływ sorafenibu na odstęp QT/QTc. W badaniu wzięło udział 31 pacjentów, u których pomiary QT/QTc zostały zarejestrowane na początku badania (przed leczeniem) oraz po leczeniu. Po 28-dniowym cyklu leczenia, w momencie, gdy stężenie sorafenibu osiągnęło wartość maksymalną, zaobserwowano wydłużenie odstępu QTcB o 4±19 msek. oraz QTcF o 9±18 msek. w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Co istotne, podczas monitorowania EKG po leczeniu u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF przekraczające 500 msek.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań sorafenibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących przypadkach:

1. Rak nerki i miedniczki nerkowej – z wyłączeniem:
   • nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma)
   • nefroblastomatozy
   • mięsaka jasnokomórkowego
   • guza mezoblastycznego nerki
   • raka rdzeniastego nerki
   • guza rabdoidalnego nerki
2. Rak wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych – z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma)

Powyższe zwolnienie z obowiązku przeprowadzania badań u dzieci i młodzieży potwierdza fakt, że stosowanie sorafenibu jest ukierunkowane głównie na populację dorosłych pacjentów.¹⁴