Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sorafenibu

Sorafenib Sandoz (tabletki powlekane zawierające 200 mg sorafenibu w postaci tozylanu) wymaga stosowania określonych środków ostrożności oraz monitorowania pacjentów ze względu na możliwe działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące istotnych klinicznie ostrzeżeń i zaleceń dla personelu medycznego.¹

Toksyczność dermatologiczna

Do najczęstszych działań niepożądanych sorafenibu należą zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) oraz wysypka. Objawy te zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii i osiągają nasilenie stopnia 1 lub 2 według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria). Postępowanie w przypadku toksyczności skórnej może obejmować:²

• Miejscowe leczenie łagodzące objawy
• Tymczasowe przerwanie terapii sorafenibem
• Modyfikację dawkowania
• W ciężkich lub uporczywych przypadkach – całkowite odstawienie leku

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych sorafenibem obserwuje się zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego, zazwyczaj o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nadciśnienie pojawia się zwykle w początkowym okresie terapii i reaguje na standardowe leczenie przeciwnadciśnieniowe. Zalecenia obejmują:³

• Regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego
• Wdrożenie leczenia przeciwnadciśnieniowego zgodnie ze standardową praktyką medyczną
• Rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu w przypadkach ciężkiego lub opornego nadciśnienia oraz przełomu nadciśnieniowego występującego pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych

Zespół rozpadu guza (TLS)

W okresie po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu odnotowano przypadki zespołu rozpadu guza, niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:⁴

• Duże obciążenie nowotworowe
• Wcześniejszą przewlekłą niewydolność nerek
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów z powyższymi czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować, niezwłocznie wdrażać odpowiednie leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz rozważyć profilaktyczne nawodnienie.⁵

Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF, do których należy sorafenib, może sprzyjać powstawaniu tętniaków i/lub rozwarstwienia tętnicy zarówno u pacjentów z nadciśnieniem, jak i bez tego schorzenia. Przed rozpoczęciem terapii sorafenibem należy dokładnie ocenić to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak:⁶

• Nadciśnienie tętnicze
• Tętniak w wywiadzie

Hipoglikemia

Podczas terapii sorafenibem raportowano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, czasami objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy:⁷

• Czasowo przerwać leczenie sorafenibem
• Regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą
• Ocenić konieczność dostosowania dawkowania leków przeciwcukrzycowych

Krwotok

Sorafenib może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia wymagającego interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia leku.⁸

Niedokrwienie mięśnia sercowego i/lub zawał

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń niedokrwienia i/lub zawału mięśnia sercowego u pacjentów leczonych sorafenibem. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie 1) częstość tych zdarzeń wynosiła 4,9% w grupie sorafenibu wobec 0,4% w grupie placebo. W badaniu 3 częstość ta wynosiła 2,7% w grupie sorafenibu w porównaniu z 1,3% w grupie placebo.⁹

Należy pamiętać, że z badań tych wykluczano pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca. U pacjentów, u których wystąpi niedokrwienie i/lub zawał mięśnia sercowego, należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu.¹⁰

Wydłużenie odstępu QT

Wykazano, że sorafenib wydłuża odstęp QT/QTc, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka arytmii komorowych. Sorafenib należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, takich jak:¹¹

• Pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT
• Pacjenci leczeni dużymi skumulowanymi dawkami antracyklin
• Pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia

U takich pacjentów podczas leczenia sorafenibem należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz stężenia elektrolitów (magnezu, potasu, wapnia).¹²

Perforacja przewodu pokarmowego

Perforacja przewodu pokarmowego to działanie niepożądane występujące niezbyt często, zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów leczonych sorafenibem. W niektórych przypadkach nie było ono związane z widocznym guzem jamy brzusznej. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego należy przerwać stosowanie sorafenibu.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma danych dotyczących stosowania sorafenibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh (ciężkie zaburzenia). Należy pamiętać, że sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, więc u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na lek może się zwiększyć.¹⁴

Jednoczesne podawanie warfaryny

U niektórych pacjentów stosujących jednocześnie warfarynę i sorafenib opisywano rzadkie przypadki krwawień lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Pacjenci jednocześnie przyjmujący warfarynę lub fenprokumon powinni być monitorowani w kierunku:¹⁵

• Zmian czasu protrombinowego
• Zmian wartości INR
• Klinicznie jawnych epizodów krwawienia

Powikłania gojenia się ran

Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ sorafenibu na gojenie ran. Zalecane środki ostrożności obejmują:¹⁶

• Czasowe przerwanie leczenia sorafenibem u pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym
• Podjęcie decyzji o przywróceniu leczenia sorafenibem po rozległym zabiegu chirurgicznym na podstawie klinicznej oceny prawidłowości gojenia rany

Doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu po rozległym zabiegu chirurgicznym jest ograniczone.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć monitorowanie czynności nerek w tej grupie pacjentów.¹⁸

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Interakcje z substratami UGT

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu jednocześnie ze związkami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlaki:¹⁹

• UGT1A1 (np. irynotekan)
• UGT1A9

Jednoczesne stosowanie z docetakselem

Podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.²⁰

Jednoczesne stosowanie z antybiotykami

Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą istotnie zaburzać naturalną mikroflorę przewodu pokarmowego, może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu. Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu.²¹

Stosowanie u pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca

U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny zaobserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch randomizowanych badaniach u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie z rakiem płaskonabłonkowym wartości współczynnika ryzyka (HR) dla przeżycia całkowitego wynosiły:²²

• 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) dla sorafenibu w połączeniu z paklitakselem i karboplatyną
• 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) dla sorafenibu w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną

Choć nie zidentyfikowano dominującej przyczyny zgonów, obserwowano większą częstość występowania niewydolności oddechowej, krwotoków i zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.²³