Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban (Rivaroxaban Aurovitas) wchodzi w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi, które mogą prowadzić do istotnych klinicznie konsekwencji. Mechanizmy interakcji związane są głównie z metabolizmem leku przez cytochrom CYP3A4 oraz z transportem przez glikoproteinę P (P-gp). Znajomość tych interakcji jest niezbędna dla bezpiecznego stosowania rywaroksabanu w praktyce klinicznej.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Wykazano, że podanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) z rywaroksabanem powoduje 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu, co przekłada się na znaczne nasilenie jego działania farmakodynamicznego.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów jednocześnie przyjmujących:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.³

Substancje czynne hamujące silnie tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P) w mniejszym stopniu zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek interakcja ta może mieć większe znaczenie:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powoduje 1,8-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax

  Skutki działania erytromycyny sumują się ze skutkami zaburzeń czynności nerek.⁵

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁶
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko krwawienia. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym.⁹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie NLPZ lub inhibitorów agregacji płytek z rywaroksabanem może zwiększać ryzyko krwawienia. W badaniach odnotowano następujące interakcje:

• Naproksen (500 mg) z rywaroksabanem (15 mg) – nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie, ale u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹⁰
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) z rywaroksabanem – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹¹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) z rywaroksabanem (15 mg) – nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej, ale w pewnej podgrupie pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem selektyny P ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia.¹³

Leki z grupy SSRI i SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Mechanizm tego działania wiąże się z wpływem tych leków na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania leków z tych grup z rywaroksabanem obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia.¹⁴

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia pomiędzy antagonistą witaminy K (warfaryną) a rywaroksabanem wymaga szczególnej uwagi. Wykazano, że zmiany leczenia pacjentów z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR do 12). Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był natomiast addytywny.¹⁵

W przypadku konieczności wykonania badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu podczas zmiany leczenia:

• Można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna.
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu.¹⁶

W przypadku konieczności wykonania badań działania farmakodynamicznego warfaryny podczas zmiany leczenia:

• Możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁷

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Induktory CYP3A4

Substancje będące induktorami CYP3A4 mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować zmniejszoną skutecznością leku. Wykazano, że zastosowanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) jednocześnie z rywaroksabanem prowadzi do zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu o około 50%, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.¹⁹

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 takimi jak:

• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²⁰

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz:

• Midazolamu (substrat CYP3A4)
• Digoksyny (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolu (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²¹

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), co jest zgodne z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²²

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących bezpośredniej interakcji rywaroksabanu z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji. Alkohol może wpływać na funkcję płytek krwi i koagulację, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem rywaroksabanu może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia.

Dodatkowo, etanol jest metabolizowany głównie przez CYP2E1, ale w pewnym stopniu również przez CYP3A4. Przy spożyciu dużych ilości alkoholu, teoretycznie możliwa jest kompetycyjna interakcja z rywaroksabanem o metabolizm przez CYP3A4, co mogłoby prowadzić do nieznacznych zmian w stężeniu rywaroksabanu.

Wpływ alkoholu na zwiększenie ryzyka krwawienia może być szczególnie istotny u pacjentów z chorobami wątroby, u których metabolizm zarówno alkoholu jak i rywaroksabanu może być zaburzony.

Pacjenci przyjmujący rywaroksaban powinni zostać poinformowani o potencjalnym zwiększeniu ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, szczególnie w przypadku regularnego lub nadmiernego spożycia.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi lekami