Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban (Rivaroxaban Aurovitas) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych, którym podlega lek w organizmie pacjenta.

Wchłanianie

Rywaroksaban wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Stopień wchłaniania różni się w zależności od dawki oraz stanu pokarmowego pacjenta:¹

• Tabletki 2,5 mg i 10 mg – wchłanianie prawie całkowite, biodostępność wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania pokarmu²
• Tabletka 20 mg – biodostępność na czczo wynosi 66%, jednak przyjęcie po posiłku zwiększa średnie AUC o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie³

W związku z tym Rivaroxaban Aurovitas w dawkach 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany z posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie.⁴

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku dawki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością.⁵

Wchłanianie rywaroksabanu jest ściśle zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano zmniejszenie AUC i Cmax o odpowiednio 29% i 56% w przypadku uwalniania granulatu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu leku w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁶ Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁷

W przypadku pacjentów z trudnościami w połykaniu, rozgnieciona tabletka 20 mg wymieszana z przecierem jabłkowym lub zawiesina wodna podawana przez zgłębnik żołądkowy wykazuje porównywalną biodostępność (AUC i Cmax) do całej tabletki.⁸

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (92-95%), głównie z albuminami.⁹ Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu przebiega następującymi drogami:¹¹

• Około 2/3 dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa tego metabolizmu jest wydalana przez nerki
  • Połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach.¹² Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:¹³

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazują, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹⁴

W osoczu krwi rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności głównego lub aktywnego krążącego metabolitu.¹⁵ Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁶

Okres półtrwania rywaroksabanu różni się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta:¹⁷

• Po podaniu dożylnym 1 mg – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym u młodych osób – 5-9 godzin
• Po podaniu doustnym u osób w podeszłym wieku – 11-13 godzin

Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, co wpływa na końcowy okres półtrwania leku.

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnie geometryczne stężenia wynosiły:¹⁸

• 2-4 godziny po podaniu (stężenie maksymalne): 215 μg/l (90% przedział predykcji: 22-535 μg/l)
• 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 32 μg/l (90% przedział predykcji: 6-239 μg/l)

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a jego efektami farmakodynamicznymi (PK/PD) badano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).¹⁹ Analizy wykazały, że:

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax²⁰
• Dla czasu protrombinowego (PT) lepszy jest model odcięcia liniowego²¹
• Nachylenie krzywej PT zależy od zastosowanego odczynnika (przy użyciu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 μg/l))²²

Wyniki analiz farmakokinetyczno/farmakodynamicznych z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. U pacjentów pooperacyjnych obserwowano zmienione wartości wyjściowe czynnika Xa i PT, co wpływało na nachylenie krzywej zależności stężenia od PT.²³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice płciowe

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy mężczyznami i kobietami.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.²⁵

Różnice w masie ciała

Ekstremalne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁶

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia zaawansowania choroby:²⁸

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.²⁹

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek wpływają na ekspozycję na rywaroksaban w sposób proporcjonalny do stopnia upośledzenia funkcji nerek, co przedstawia poniższa tabela:³⁰

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (92-95%) nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.³¹

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania rywaroksabanu, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min stosowanie leku nie jest zalecane.³²

Dzieci i młodzież

Rivaroxaban Aurovitas w pakiecie startowym jest przeznaczony wyłącznie do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest odpowiedni do stosowania u dzieci i młodzieży.³³