Właściwości farmakodynamiczne
Rivaroxaban Aurovitas 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu – wprowadzenie

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej substancji przeciwzakrzepowych, działających jako bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas występuje w postaci tabletek powlekanych o mocy 15 mg oraz 20 mg, zawierających odpowiednio rywaroksaban (Rivaroxabanum) w dawce 15 mg i 20 mg jako substancję czynną.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką selektywnością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa i jest dostępny po podaniu doustnym. Jego działanie farmakologiczne polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W konsekwencji dochodzi do zahamowania wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II) oraz nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.²

Efekty farmakodynamiczne

Wpływ na parametry krzepnięcia

W badaniach klinicznych udowodniono, że rywaroksaban hamuje aktywność czynnika Xa w sposób zależny od dawki. Wykazano również, że wpływa na czas protrombinowy (PT) proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Przy użyciu odczynnika Neoplastin stwierdzono ścisłą korelację między stężeniem rywaroksabanu w osoczu krwi a wartością PT (współczynnik korelacji r=0,98). Należy podkreślić, że zastosowanie innych odczynników mogłoby skutkować uzyskaniem odmiennych wyników. Wartości PT powinny być podawane w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.³

Zakrzepica żylna głęboka i zatorowość płucna

U pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w ramach profilaktyki nawrotów, dla których zastosowano rywaroksaban, badanie PT (z użyciem odczynnika Neoplastin) w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po przyjęciu tabletki) wykazało następujące wyniki dla 5/95 percentyli:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: 17-32 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę: 15-30 sekund

Natomiast w najniższym punkcie działania leku (8-16 godzin po przyjęciu tabletki dla dawki 15 mg dwa razy na dobę oraz 18-30 godzin dla dawki 20 mg raz na dobę) wyniki dla 5/95 percentyli wynosiły odpowiednio:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: 14-25 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę: 13-20 sekund

⁴

Migotanie przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którym podawano rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, wartości PT (mierzone za pomocą odczynnika Neoplastin) w czasie maksymalnego działania leku (1-4 godziny po przyjęciu tabletki) wynosiły dla 5/95 percentyli:

• dla dawki 20 mg raz na dobę: 14-40 sekund
• dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): 10-50 sekund

W najniższym punkcie działania leku (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) wartości PT dla 5/95 percentyli wynosiły:

• dla dawki 20 mg raz na dobę: 12-26 sekund
• dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): 12-26 sekund

⁵

Odwracanie farmakodynamiki

W farmakologicznym badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych dorosłych osób (n=22) oceniano możliwość odwrócenia efektu farmakodynamicznego rywaroksabanu poprzez zastosowanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC). Badanie wykazało, że:

• 3-czynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) skracał średnie wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• 4-czynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Interesujące jest, że 3-czynnikowy PCC, pomimo słabszego wpływu na wartości PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu do 4-czynnikowego PCC.⁶

Inne parametry krzepnięcia

Rywaroksaban wpływa również na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, wydłużając ich wartości w sposób zależny od dawki. Należy jednak zaznaczyć, że parametry te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w codziennej praktyce klinicznej. Warto podkreślić, że standardowo nie jest wymagane monitorowanie parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednakże w przypadku wskazań klinicznych, stężenie rywaroksabanu można oznaczać za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Farmakodynamika u dzieci i młodzieży

Badania przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały ścisłą korelację parametrów PT (z użyciem odczynnika Neoplastin), aPTT oraz anty-Xa (mierzonego skalibrowanym testem ilościowym) ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie istotna jest liniowa korelacja między wartościami anty-Xa a stężeniami rywaroksabanu w osoczu (nachylenie bliskie 1), choć mogą występować indywidualne rozbieżności.

Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży nie istnieje konieczność rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości podczas standardowego leczenia rywaroksabanem. W przypadku wskazań klinicznych stężenie leku można oznaczać przy użyciu skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa wyrażonych w μg/l. Przy stosowaniu testu anty-Xa należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności metody. Warto dodać, że jak dotąd nie ustalono jednoznacznych progów dla oceny skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pediatrycznej.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej w migotaniu przedsionków

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany w celu oceny skuteczności leku w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.⁹

Głównym badaniem klinicznym w tym wskazaniu było badanie ROCKET AF, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 14 264 pacjentów. Chorych losowo przydzielano do grupy otrzymującej:

• rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min)
• warfarynę w dawce zwiększanej do uzyskania docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0)

Mediana czasu leczenia wynosiła 19 miesięcy, a cały okres obserwacji trwał do 41 miesięcy. Wśród uczestników badania 34,9% przyjmowało kwas acetylosalicylowy, a 11,4% otrzymywało leki przeciwarytmiczne klasy III, w tym amiodaron.¹⁰

Wyniki badania ROCKET AF wykazały, że rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował udar mózgu i zatorowość systemową poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN). W analizie w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (otrzymujących leczenie) stwierdzono, że:

• udar lub zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok)
• udar lub zatorowość systemowa wystąpiły u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok)

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,79 (95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności).<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p11

W analizie wszystkich zrandomizowanych pacjentów (analiza ITT – zgodnie z zaplanowanym leczeniem) pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u:

• 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok)
• 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok)

Współczynnik ryzyka HR wyniósł 0,88 (95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p12

Ważnym aspektem skuteczności leczenia warfaryną jest utrzymanie odpowiedniego poziomu INR. W ramieniu warfaryny wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) średnio przez 55% czasu stosowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71%).¹³

W ocenie zależności między stopniem kontroli TTR (Time In Target INR Range – odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a skutecznością leczenia wykazano, że przy podziale ośrodków na równe kwartyle ze względu na poziom kontroli TTR, efekt działania rywaroksabanu nie różnił się istotnie pomiędzy poszczególnymi kwartylami (p=0,74 dla interakcji). W kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli TTR współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).¹⁴

W zakresie głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) częstość występowania była podobna w obu grupach leczenia.¹⁵

Bezpieczeństwo krwotoczne w badaniu ROCKET AF

Analiza wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania z badania ROCKET AF wykazała:

* 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek¹⁶

Badania obserwacyjne porejestracyjne

Oprócz badania III fazy ROCKET AF przeprowadzono również prospektywne, porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie kohortowe XANTUS z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej próby, z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i przypadki dużych krwawień. Do badania włączono 6 704 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków stosujących rywaroksaban w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej.¹⁷

Średnie wyniki skal oceny ryzyka w badaniu XANTUS wynosiły:

• CHADS2: 1,9 (w porównaniu do 3,5 w badaniu ROCKET-AF)
• HAS-BLED: 2,0 (w porównaniu do 2,8 w badaniu ROCKET-AF)

Wyniki badania wykazały następujące wskaźniki występowania zdarzeń:

• duże krwawienia: 2,1 na 100 pacjento-lat
• krwotok zakończony zgonem: 0,2 na 100 pacjento-lat
• krwawienie śródczaszkowe: 0,4 na 100 pacjento-lat
• udar mózgu lub zatorowość obwodowa poza OUN: 0,8 na 100 pacjento-lat

Uzyskane w badaniu XANTUS wyniki, pochodzące z warunków codziennej praktyki medycznej, potwierdziły ustalony profil bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu w tym wskazaniu.¹⁸

Przeprowadzono również nieinterwencyjne badanie porejestracyjne obejmujące ponad 162 000 pacjentów z czterech krajów, którym przepisano rywaroksaban w celu zapobiegania udarom i zatorowości obwodowej w migotaniu przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Badanie wykazało następujące wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat:

• udar niedokrwienny: 0,70 (95% CI 0,44-1,13)
• krwawienie wewnątrzczaszkowe wymagające hospitalizacji: 0,43 (95% CI 0,31-0,59)
• krwawienie z przewodu pokarmowego wymagające hospitalizacji: 1,04 (95% CI 0,65-1,66)
• krwawienie z układu moczowo-płciowego wymagające hospitalizacji: 0,41 (95% CI 0,31-0,53)
• inne krwawienia wymagające hospitalizacji: 0,40 (95% CI 0,25-0,65)

¹⁹

Pacjenci poddawani kardiowersji

Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną punktu końcowego (badanie X-VERT) przeprowadzono u 1504 pacjentów (wcześniej otrzymujących lub nieotrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, którzy byli kwalifikowani do kardiowersji. Celem badania było porównanie skuteczności rywaroksabanu z antagonistami witaminy K (VKA) w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych.²⁰

W badaniu stosowano dwie strategie kardiowersji:

• kardiowersja na podstawie wyniku przezprzełykowego badania echokardiograficznego (TEE) – 1-5 dni leczenia wstępnego
• kardiowersja tradycyjna – co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u:

• 5 (0,5%) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n=978)
• 5 (1,0%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n=492)

Współczynnik ryzyka (RR) wyniósł 0,50 (95% CI 0,15-1,73). Główny punkt końcowy bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpił u:

• 6 (0,6%) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n=988)
• 4 (0,8%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n=499)

Współczynnik ryzyka (RR) wyniósł 0,76 (95% CI 0,21-2,67). Badanie X-VERT wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu i VKA w kontekście kardiowersji.²¹

Pacjenci z migotaniem przedsionków poddawani PCI z założeniem stentu

Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie PIONEER AF-PCI przeprowadzono u 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy zostali poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z implantacją stentu z powodu pierwotnej choroby miażdżycowej. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego schematu z antagonistą witaminy K (VKA). Pacjentów losowo przydzielano w stosunku 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia. Z badania wykluczono pacjentów z wywiadem udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA).²²

Pacjenci zostali przydzieleni do trzech grup leczenia:

1. Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 (np. klopidogrelem).
2. Druga grupa otrzymywała 2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np. klopidogrel 75 mg lub inny inhibitor P2Y12 plus małą dawkę kwasu acetylosalicylowego [ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy, a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę w skojarzeniu z małą dawką ASA.
3. Trzecia grupa otrzymywała dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z DAPT przez 1, 6 lub 12 miesięcy, a następnie dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA.

²³

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, definiowany jako istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u:

• 109 (15,7%) pacjentów w grupie 1
• 117 (16,6%) pacjentów w grupie 2
• 167 (24,0%) pacjentów w grupie 3

Współczynniki ryzyka w porównaniu do grupy VKA wyniosły:

• HR 0,59 (95% CI 0,47-0,76; p<0,001) dla grupy 1
• HR 0,63 (95% CI 0,50-0,80; p<0,001) dla grupy 2

Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u:

• 41 (5,9%) pacjentów w grupie 1
• 36 (5,1%) pacjentów w grupie 2
• 36 (5,2%) pacjentów w grupie 3

Wyniki badania PIONEER AF-PCI wykazały znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w obu schematach leczenia rywaroksabanem w porównaniu do schematu z VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddanych PCI z założeniem stentu.<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p24

Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

Program badań klinicznych rywaroksabanu w zakresie leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmował:

• leczenie początkowe ostrej ZŻG i ZP
• leczenie kontynuowane
• profilaktykę nawrotów

Łącznie przebadano ponad 12 800 pacjentów w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy:

• Einstein DVT – oceniające leczenie ostrej ZŻG
• Einstein PE – oceniające leczenie ostrej ZP
• Einstein Extension – oceniające przedłużoną profilaktykę nawrotów
• Einstein Choice – porównujące skuteczność różnych strategii profilaktyki nawrotów

Dodatkowo przeprowadzono zbiorczą analizę wyników badań Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity czas leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.²⁵

Badanie Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT oceniano 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, zależnie od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG pacjenci otrzymywali:

• rywaroksaban w dawce 15 mg dwa razy na dobę, następnie 20 mg raz na dobę, lub
• enoksaparynę przez co najmniej 5 dni, a następnie antagonistę witaminy K (VKA)

²⁶

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ, zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Wyniki badania wykazały, że rywaroksaban był równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 dla testu równoważności). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,680 (95% CI: 0,443-1,042, p=0,076 dla testu nadrzędności).<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p 27

Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 (95% CI: 0,47-0,95, nominalna wartość p=0,027) na korzyść rywaroksabanu.²⁸

Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) przez średnio 60,3% czasu dla całego okresu leczenia (189 dni) oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia 3, 6 i 12 miesięcy.²⁹

Analiza zależności między poziomem kontroli TTR a częstością nawrotów ŻChZZ nie wykazała wyraźnej korelacji (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli TTR współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).³⁰

W zakresie bezpieczeństwa, wskaźniki częstości występowania poważnych lub klinicznie istotnych innych niż poważne krwawienia, jak również poważnych krwawień, były podobne w obu grupach leczenia.³¹

Badanie Einstein PE

W badaniu Einstein PE oceniano 4 832 pacjentów z ostrą ZP w leczeniu zatorowości płucnej oraz profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia, podobnie jak w badaniu Einstein DVT, wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza. Schemat leczenia obejmował:

• w grupie rywaroksabanu: 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę
• w grupie porównawczej: enoksaparynę przez co najmniej 5 dni, a następnie antagonistę witaminy K (VKA)

³²

Wyniki badania wykazały, że rywaroksaban był równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p=0,0026 dla testu równoważności). Współczynnik ryzyka wyniósł 1,123 (95% CI: 0,749-1,684).³³

Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była raportowana ze współczynnikiem ryzyka 0,849 (95% CI: 0,633-1,139, nominalna wartość p=0,275).³⁴

W zakresie bezpieczeństwa, wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% [249/2412]) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% [274/2405]). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% [26/2412]) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% [52/2405]) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).³⁵

Zbiorcza analiza badań Einstein DVT i Einstein PE

Przeprowadzona zbiorcza analiza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE objęła łącznie 8 281 pacjentów z ostrą ZŻG i ZP. Wykazała ona, że rywaroksaban był równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 dla testu równoważności). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,886 (95% CI: 0,661-1,186). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była raportowana ze współczynnikiem ryzyka 0,771 (95% CI: 0,614-0,967, nominalna wartość p=0,0244).³⁶

Badanie Einstein Extension

W badaniu Einstein Extension oceniano 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP pod kątem przedłużonej profilaktyki nawrotów po wstępnym 6-12 miesięcznym okresie leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci przyjmowali:

• rywaroksaban 20 mg raz na dobę, lub
• placebo

Czas leczenia w badaniu wynosił dodatkowe 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza.³⁷

Wyniki badania wykazały, że rywaroksaban był lepszy od placebo w zakresie pierwszorzędowego kryterium skuteczności (objawowa nawrotowa ŻChZZ). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,185 (95% CI: 0,087-0,393, p<0,0001 dla testu nadrzędności).

W zakresie bezpieczeństwa, poważne krwawienia wystąpiły u 4 (0,7%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 0 (0,0%) pacjentów w grupie placebo. Klinicznie istotne krwawienia inne niż poważne wystąpiły u 32 (5,4%) pacjentów leczonych rywaroksabanem i u 7 (1,2%) pacjentów otrzymujących placebo.³⁸

Badanie Einstein Choice

W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i/lub ZP, którzy ukończyli 6-12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup:

• rywaroksaban 20 mg raz na dobę
• rywaroksaban 10 mg raz na dobę
• kwas acetylosalicylowy (ASA) 100 mg raz na dobę

Czas leczenia wynosił do 12 miesięcy (mediana: 351 dni). Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej.³⁹

Wyniki badania wykazały, że zarówno rywaroksaban 20 mg, jak i rywaroksaban 10 mg były skuteczniejsze od ASA w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (objawowa nawrotowa ŻChZZ) współczynniki ryzyka wynosiły:

• rywaroksaban 20 mg vs ASA 100 mg: HR=0,34 (95% CI: 0,20-0,59), p<0,001
• rywaroksaban 10 mg vs ASA 100 mg: HR=0,26 (95% CI: 0,14-0,47), p<0,001

W zakresie korzyści klinicznej netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie) współczynniki ryzyka wynosiły:

• rywaroksaban 20 mg vs ASA 100 mg: HR=0,44 (95% CI: 0,27-0,71), p=0,0009
• rywaroksaban 10 mg vs ASA 100 mg: HR=0,32 (95% CI: 0,18-0,55), p<0,0001

⁴⁰

Badania porejestracyjne w leczeniu ZŻG i ZP

Poza programem badań III fazy EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe XALIA z zastosowaniem metody otwartej próby z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania włączono 5 142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej.⁴¹

Wskaźniki zdarzeń niepożądanych w grupie rywaroksabanu wyniosły:

• duże krwawienia: 0,7%
• nawrotowa ŻChZZ: 1,4%
• śmiertelność całkowita: 0,5%

Po skorygowaniu różnic wyjściowych w charakterystyce pacjentów, współczynniki ryzyka (HR) dla rywaroksabanu w porównaniu do standardowego leczenia wyniosły:

• dla dużego krwawienia: HR=0,77 (95% CI: 0,40-1,50)
• dla nawrotowej ŻChZZ: HR=0,91 (95% CI: 0,54-1,54)
• dla śmiertelności całkowitej: HR=0,51 (95% CI: 0,24-1,07)

Wyniki uzyskane w badaniu XALIA, prowadzonym w warunkach codziennej praktyki medycznej, są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa rywaroksabanu w leczeniu ŻChZZ.⁴²

Przeprowadzono również porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie z udziałem ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, którym przepisano rywaroksaban w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP. Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat wyniosły:

• objawowe/klinicznie widoczne ŻChZZ/incydenty zakrzepowo-zatorowe prowadzące do hospitalizacji: od 0,64 (95% CI: 0,40-0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI: 2,11-2,51) w Niemczech
• krwawienie wewnątrzczaszkowe wymagające hospitalizacji: 0,31 (95% CI: 0,23-0,42)
• krwawienie z przewodu pokarmowego wymagające hospitalizacji: 0,89 (95% CI: 0,67-1,17)
• krwawienie z układu moczowo-płciowego wymagające hospitalizacji: 0,44 (95% CI: 0,26-0,74)
• inne krwawienia wymagające hospitalizacji: 0,41 (95% CI: 0,31-0,54)

⁴³

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych przebadano łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, z których 528 otrzymywało rywaroksaban. Zastosowanie dawkowania dostosowanego do masy ciała u pacjentów od urodzenia do wieku poniżej 18 lat pozwoliło uzyskać ekspozycję na rywaroksaban podobną do tej, jaką obserwuje się u dorosłych pacjentów z ZŻG leczonych dawką 20 mg raz na dobę.⁴⁴

Głównym badaniem w populacji pediatrycznej było badanie EINSTEIN Junior – randomizowane, przeprowadzane z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do <18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. Wśród uczestników badania było:

• 276 dzieci w wieku od 12 do <18 lat
• 101 dzieci w wieku od 6 do <12 lat
• 69 dzieci w wieku od 2 do <6 lat
• 54 dzieci w wieku <2 lat

<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do < 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. 276 dzieci było w wieku od 12 do < 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat i 54 dzieci w wieku 45

W badaniu EINSTEIN Junior wyróżniono następujące rodzaje ŻChZZ:

• ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (CVC): 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora
• zakrzepica zatok żylnych mózgu (CVST): 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora
• wszystkie pozostałe przypadki, w tym ZŻG i ZP: 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora

Częstość występowania poszczególnych typów ŻChZZ różniła się w zależności od grupy wiekowej:

• u dzieci w wieku 12 do <18 lat najczęściej występowała ŻChZZ inna niż związana z CVC (76,4%)
• u dzieci w wieku 6 do <12 lat oraz 2 do <6 lat najczęstsza była CVST (odpowiednio 47,5% i 50,7%)
• u dzieci w wieku <2 lat dominowała ŻChZZ związana z CVC (68,5%)

Warto dodać, że w grupie rywaroksabanu nie było dzieci poniżej 6 miesiąca życia z CVST, a u 22 pacjentów z CVST stwierdzono zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (13 w grupie rywaroksabanu i 9 w grupie komparatora).<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC ang. central venous catheter; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora), zakrzepica zatok żylnych mózgu (ang. Cerebral Vein and Sinus Thrombosis, CVST; 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora) i wszystkie pozostałe, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora). Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i w wieku od 2 do mniej niż 6 lat była CVST odpowiednio u 48 (47,5%) i 35 (50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat była ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci 46

U większości pacjentów (87,6%) ŻChZZ była wywołana przez czynniki ryzyka o charakterze trwałym, przemijającym lub mieszanym (zarówno trwałe, jak i przemijające). Przed randomizacją wszyscy pacjenci otrzymywali początkowe leczenie terapeutycznymi dawkami heparyny niefrakcjonowanej (UFH), heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) lub fondaparynuksu przez co najmniej 5 dni.⁴⁷

Pacjentów losowo przydzielano w stosunku 2:1 do grup:

• rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała
• produkt porównawczy (heparyny, VKA)

Główny okres leczenia w ramach badania wynosił 3 miesiące (1 miesiąc dla dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC). Na zakończenie głównego okresu leczenia powtarzano badania diagnostyczne wykonane wyjściowo. Leczenie można było zakończyć lub, według decyzji badacza, kontynuować przez łączny okres do 12 miesięcy (do 3 miesięcy dla dzieci <2 lat z ŻChZZ związaną z CVC).⁴⁸

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ. Pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania był złożony punkt końcowy obejmujący poważne krwawienia i istotne klinicznie inne niż poważne krwawienia (CRNMB). Wszystkie punkty końcowe były oceniane centralnie przez niezależną komisję zaślepioną w zakresie przydziału do grup leczenia.⁴⁹

Wyniki badania EINSTEIN Junior wykazały, że:

• Nawrotowa ŻChZZ wystąpiła u 4 z 335 pacjentów (1,2%) w grupie rywaroksabanu i u 5 z 165 pacjentów (3,0%) w grupie komparatora.
• Złożony punkt końcowy poważnego krwawienia i CRNMB wystąpił u 10 z 329 pacjentów (3,0%) leczonych rywaroksabanem i u 3 z 162 pacjentów (1,9%) otrzymujących produkt porównawczy.
• Korzyść kliniczna netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ plus poważne krwawienia) była obserwowana u 4 z 335 pacjentów (1,2%) w grupie rywaroksabanu i u 7 z 165 pacjentów (4,2%) w grupie komparatora.
• Normalizacja liczby zakrzepów w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 z 335 pacjentów (38,2%) leczonych rywaroksabanem i u 43 z 165 pacjentów (26,1%) z grupy otrzymującej produkt porównawczy.

Jakiekolwiek krwawienie w trakcie leczenia zaobserwowano u 119 (36,2%) dzieci w grupie rywaroksabanu i u 45 (27,8%) dzieci w grupie komparatora.⁵⁰

Podsumowując, profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu u dzieci i młodzieży z ŻChZZ był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych pacjentów z ZŻG/ZP, choć odsetek pacjentów z jakimkolwiek krwawieniem był wyższy w populacji pediatrycznej.⁵¹

Stosowanie u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym

W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i z potwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym o wysokim ryzyku incydentów zakrzepowo-zatorowych. Kryteria wysokiego ryzyka obejmowały pozytywne wyniki trzech testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I.⁵²

Badanie zostało przedwcześnie zakończone po włączeniu 120 pacjentów z powodu zwiększonej liczby incydentów zakrzepowo-zatorowych w grupie otrzymującej rywaroksaban. Średni czas obserwacji wyniósł 569 dni. Do badania włączono:

• 59 pacjentów przydzielonych losowo do grupy rywaroksabanu (20 mg; 15 mg dla pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min)
• 61 pacjentów przydzielonych losowo do grupy warfaryny (docelowy INR 2,0-3,0)

Rezultaty badania wykazały:

• Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów w grupie rywaroksabanu (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego)
• W grupie warfaryny nie odnotowano incydentów zakrzepowo-zatorowych
• Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) w grupie rywaroksabanu i u 2 pacjentów (3%) w grupie warfaryny

<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) 53