Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban Aurovitas 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Rivaroxaban Aurovitas

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu obejmują proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku. Charakterystyka farmakokinetyczna różni się w zależności od populacji pacjentów, wieku, funkcji nerek i wątroby oraz interakcji z innymi lekami, co jest istotne dla prawidłowego dawkowania i bezpieczeństwa terapii ¹.

Wchłanianie

Rywaroksaban wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Stopień wchłaniania jest zależny od dawki i formy podania ².

Biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i zależy od dawki:

• Dla dawki 2,5 mg i 10 mg biodostępność wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania posiłku ³
• Dla dawki 20 mg biodostępność wynosi około 66% na czczo, natomiast przyjmowanie z posiłkiem zwiększa średnie AUC o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność ⁴

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością ⁵.

Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje zmniejszenie AUC i Cmₐₓ odpowiednio o 29% i 56% w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej ⁶.

Rivaroxaban Aurovitas w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem, aby zapewnić odpowiednią biodostępność ⁷.

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z odpowiednią ilością płynu. Lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, nie zaobserwowano różnic w szybkości ani stopniu wchłaniania między formą tabletki a zawiesiną ⁸.

Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) zaobserwowano zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem ⁹.

Dystrybucja

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (92-95%). Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów ¹⁰.

U dzieci i młodzieży brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) jest zależne od masy ciała i może być opisane funkcją allometryczną, ze średnią 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg <sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 11.

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych metabolizm rywaroksabanu przebiega następująco:

• Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym:
  • Połowa jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa wydalana jest z kałem
• Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku wydalana jest przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe ¹²

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydroliza wiązań amidowych ¹³

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein) ¹⁴.

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie ¹⁵.

Okres półtrwania rywaroksabanu różni się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta:

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny ¹⁶
• Po doustnym podaniu:
  • U młodych osób końcowy okres półtrwania wynosi 5-9 godzin ¹⁷
  • U osób w podeszłym wieku końcowy okres półtrwania jest dłuższy i wynosi 11-13 godzin ¹⁸

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Brak specyficznych danych dotyczących metabolizmu rywaroksabanu u dzieci. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) jest zależny od masy ciała i wynosi średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg <sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 19.

Okres półtrwania w fazie dyspozycji (t_1/2) u dzieci zmniejsza się wraz z młodszym wiekiem:

• U młodzieży – około 4,2 godziny
• U dzieci w wieku 2-12 lat – około 3 godzin
• U dzieci w wieku 0,5-2 lat – około 1,9 godziny
• U dzieci poniżej 0,5 roku – 1,6 godziny ²⁰

Dane farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych między mężczyznami i kobietami ²¹. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej ²².

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów ²³.

Różnice w masie ciała

U dorosłych skrajne wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania <sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>24.

U dzieci dawki rywaroksabanu są dostosowywane do masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na lek ²⁵.

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej ²⁶.

Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin, w porównaniu z ogólną populacją dzieci i młodzieży ²⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu różni się w zależności od stopnia zaawansowania choroby:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Niewielkie zmiany właściwości farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Wyniki prawie porównywalne do grupy kontrolnej zdrowych osób ²⁸
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek ²⁹
  • Silniejsze, 2,6-krotne zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników
  • PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony ³⁰
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu, co objawia się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD ³¹
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby ³²

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh ³³.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby ³⁴.

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych stwierdzono korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, określanym na podstawie klirensu kreatyniny ³⁵.

Brak danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min <sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 36.

Z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami osocza (92-95%), nie należy oczekiwać, że rywaroksaban będzie usuwany podczas dializy ³⁷.

W przypadku zaburzeń czynności nerek zaleca się:

• Nie stosować rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min <sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 38
• Zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min ³⁹

Brak danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego poniżej 50 ml/min/1,73 m²) <sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 40.

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stężenia leku w osoczu przedstawiają się następująco:

• W czasie 2-4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie) – średnia geometryczna stężenia wynosi 215 µg/l (90% przedział predykcji: 22-535 µg/l)
• Około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie) – średnia geometryczna stężenia wynosi 32 µg/l (90% przedział predykcji: 6-239 µg/l) ⁴¹

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, uzyskuje się ekspozycję podobną do tej u dorosłych z ZŻG leczonych dawką 20 mg raz na dobę ⁴².

Dane z badań przedklinicznych

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, co wykazano w badaniach:

• Farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa
• Toksyczności po podaniu jednokrotnym
• Fototoksyczności
• Genotoksyczności
• Potencjalnego działania rakotwórczego
• Toksyczności u nieletnich ⁴³

Skutki obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu ⁴⁴.

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic szczurów. Stwierdzono natomiast toksyczny wpływ na reprodukcję, wynikający z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (powikłania krwotoczne) ⁴⁵.

Dla stężeń o znaczeniu klinicznym obserwowano:

• Toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie białawe plamki wątrobowe)
• Zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych
• Zmiany w łożysku ⁴⁶

W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa ⁴⁷.

Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od 4. dnia po urodzeniu. Zaobserwowano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego, jednak nie stwierdzono toksyczności w stosunku do narządu docelowego ⁴⁸.