Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja aktywna produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas, wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków oraz substancji, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Wiedza na temat tych interakcji pozwala na zminimalizowanie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie krwawień. Należy zaznaczyć, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany i należy uwzględnić dane uzyskane u dorosłych.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z substancjami silnie hamującymi zarówno CYP3A4, jak i glikoproteinę P (P-gp) może znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu, nasilając jego działanie farmakodynamiczne i zwiększając ryzyko krwawienia. Wykazano, że podawanie ketokonazolu (400 mg/dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy/dobę) prowadzi do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ) rywaroksabanu.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów jednocześnie przyjmujących:³

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV

Substancje hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub P-gp) w mniejszym stopniu zwiększają jego stężenie w osoczu. Na przykład:⁴

Klarytromycyna (500 mg 2 razy/dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp – zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 1,5-krotnie i Cₘₐₓ 1,4-krotnie. Interakcja ta nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁵

Erytromycyna (500 mg 3 razy/dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cₘₐₓ rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten ulega nasileniu:⁶

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cₘₐₓ
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cₘₐₓ

Efekty działania erytromycyny sumują się ze skutkami zaburzenia czynności nerek.⁷

Flukonazol (400 mg/dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cₘₐₓ rywaroksabanu.⁸

Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁹

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku enoksaparyny (40 mg) podawanej z rywaroksabanem (10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁰

NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz inhibitory agregacji płytek krwi zwiększają ogólnie ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z rywaroksabanem.¹¹

Badania interakcji wykazały:

• Naproksen (500 mg) z rywaroksabanem (15 mg) – nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, chociaż u niektórych pacjentów możliwe jest bardziej nasilone działanie farmakodynamiczne.¹²
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹³
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie prowadził do interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u części pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, nieskorelowane z agregacją płytek, stężeniem selektyny P ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁴

Leki przeciwdepresyjne (SSRI/SNRI)

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁵

Warfaryna

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę powodowała więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), przy czym obserwowano indywidualne wartości INR sięgające nawet 12. Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był natomiast addytywny.¹⁶

W okresie zmiany leczenia:¹⁷

• Do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu
• Do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy Cₜᵣₒᵤₕₕ rywaroksabanu (24h po przyjęciu rywaroksabanu)

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 powoduje znaczące zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu i może osłabiać jego działanie przeciwzakrzepowe. Wykazano, że ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) zmniejsza średnie AUC rywaroksabanu o około 50%.¹⁹

Należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak:²⁰

• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie powyższych leków, pacjent powinien być ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.

Inne leki

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:²¹

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Warto podkreślić, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), co jest związane z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²²

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Bezpośrednie badania dotyczące interakcji między rywaroksabanem a alkoholem nie zostały opisane w charakterystyce produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas. Jednak należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów:

Mechanizmy potencjalnych interakcji

Alkohol etylowy, szczególnie spożywany przewlekle i w dużych ilościach, może wpływać na aktywność enzymów CYP3A4, które uczestniczą w metabolizmie rywaroksabanu. Dodatkowo alkohol może wpływać na funkcję płytek krwi i mechanizmy krzepnięcia, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia.

Kliniczne znaczenie interakcji

Umiarkowane spożycie alkoholu prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu. Jednak przy jednorazowym spożyciu dużej ilości alkoholu może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak:

• Zaburzenia czynności wątroby
• Jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na hemostazę (NLPZ, leki przeciwpłytkowe)
• Podeszły wiek
• Niska masa ciała

Zalecenia dla pacjentów

Pacjentom przyjmującym rywaroksaban można zalecić:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu
• W przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu – zachowanie umiaru
• Szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka krwawienia
• Konsultację z lekarzem w przypadku regularnego spożywania alkoholu

Tabela interakcji rywaroksabanu