Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon jest lekiem przeciwpsychotycznym, który podlega złożonym procesom farmakokinetycznym w organizmie. Aktywność farmakologiczną wykazuje zarówno sam rysperydon, jak i jego główny metabolit – 9-hydroksyrysperydon. Obydwa związki tworzą razem tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, która jest odpowiedzialna za działanie terapeutyczne leku.¹

Produkt leczniczy Rispolept w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się biorównoważnością z produktem w postaci roztworu doustnego, co zapewnia porównywalną biodostępność substancji czynnej niezależnie od zastosowanej formulacji.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rysperydon podlega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin od podania. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% ze współczynnikiem zmienności 25%. Natomiast względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki w porównaniu z roztworem wynosi 94% (CV=10%), co wskazuje na bardzo dobrą biodostępność z postaci stałej.³

Istotną cechą farmakokinetyczną rysperydonu jest brak wpływu pokarmu na jego wchłanianie. Oznacza to, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i między nimi, bez ryzyka zmiany biodostępności. Stan stacjonarny dla rysperydonu osiągany jest szybko, u większości pacjentów już w ciągu jednego dnia stosowania leku. Natomiast stan stacjonarny dla 9-hydroksyrysperydonu, głównego metabolitu, występuje nieco później – w ciągu 4-5 dni od rozpoczęcia podawania leku.⁴

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie po podaniu. Objętość dystrybucji zawiera się w zakresie od 1 do 2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. W osoczu lek ulega wiązaniu z białkami, głównie z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 90% dla rysperydonu i 77% dla 9-hydroksyrysperydonu.⁵

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rysperydonu zachodzi głównie z udziałem enzymu CYP2D6, który przekształca lek do 9-hydroksyrysperydonu. Ten główny metabolit wykazuje podobne właściwości farmakologiczne jak związek macierzysty, przyczyniając się do całkowitego efektu przeciwpsychotycznego.⁶

Izoenzym CYP2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co ma istotne znaczenie dla metabolizmu rysperydonu. Wyróżnia się dwie główne grupy pacjentów:

• Osoby intensywnie metabolizujące – szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu, co skutkuje niższym stężeniem związku macierzystego i wyższym stężeniem metabolitu
• Osoby słabo metabolizujące – przekształcają rysperydon znacznie wolniej, co powoduje wyższe stężenie związku macierzystego a niższe metabolitu

Mimo tych różnic, farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (czyli sumy rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych, jest podobna u obu grup pacjentów, co ma kluczowe znaczenie kliniczne.⁷

Rysperydon podlega również metabolizmowi na drodze N-dealkilacji. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach rysperydon nie wywiera znaczącego hamującego wpływu na metabolizm innych leków, których przemiany są katalizowane przez izoenzymy cytochromu P450, w tym: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.⁸

Rysperydon jest wydalany głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania doustnego, 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, a pozostałą część stanowią nieaktywne metabolity. Okres półtrwania rysperydonu u pacjentów z psychozami wynosi około 3 godzin, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka rysperydonu charakteryzuje się liniowością w zakresie dawek terapeutycznych. Oznacza to, że stężenie leku w osoczu wykazuje zależność proporcjonalną do podanej dawki, co umożliwia przewidywalne dostosowanie dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu do młodych osób dorosłych, obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu:

• Wyższe stężenie w osoczu o średnio 43%
• Dłuższy okres półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Zmiany te wskazują na konieczność rozważenia modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu, które są zależne od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosi około 48% klirensu u młodych, zdrowych dorosłych osób
• U dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosi około 31% klirensu u młodych, zdrowych dorosłych osób

Okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej również ulega wydłużeniu w zależności od stopnia niewydolności nerek:

Te zmiany farmakokinetyczne powinny być uwzględnione podczas doboru dawki rysperydonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się prawidłowe całkowite stężenie rysperydonu w osoczu, jednak średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu jest zwiększone o 37,1%, co jest wynikiem zmniejszonego wiązania z białkami osocza. Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się jednak znacząco od analogicznych parametrów u młodych, zdrowych dorosłych osób.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci i młodzieży jest zasadniczo zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych. Nie wykazano istotnych klinicznie różnic, które wymagałyby specjalnego dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej, poza standardowym dostosowaniem dawki do masy ciała.¹⁴

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnego wpływu płci, rasy czy palenia tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że rutynowe dostosowywanie dawki ze względu na te czynniki nie jest konieczne.¹⁵