Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rimal przedstawiają kompleksową ocenę toksykologiczną substancji czynnych wchodzących w jego skład: ramiprylu i amlodypiny. Badania te dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu na organizm pacjenta w zakresie toksyczności ostrej, przewlekłej, reprodukcyjnej oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Badania przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Toksyczność ostra i przewlekła ramiprylu

W badaniach przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo ramiprylu nie wykazano ostrej toksyczności po doustnym podaniu leku u gryzoni i psów. Przeprowadzone długoterminowe badania na szczurach, psach i małpach pozwoliły na ocenę bezpieczeństwa przy przewlekłym stosowaniu.²

Obserwowane zmiany podczas długotrwałego podawania ramiprylu obejmowały:

• Zmiany elektrolitowe w osoczu krwi – wystąpiły u wszystkich badanych gatunków³
• Zmiany w obrazie krwi – obserwowane u szczurów, psów i małp⁴
• Efekt farmakodynamiczny w postaci znaczącego powiększenia aparatu przykłębuszkowego u psów i małp przy dawce 250 mg/kg na dobę⁵

Badania wykazały dobry profil bezpieczeństwa dla następujących dawek dobowych, które nie powodowały żadnych działań niepożądanych:⁶

Toksyczność reprodukcyjna ramiprylu

Badania oceniające wpływ ramiprylu na reprodukcję przeprowadzono na szczurach, królikach i małpach. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału teratogennego leku. Dodatkowo nie stwierdzono zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁷

Natomiast podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie płodowym i laktacji w dawkach wynoszących 50 mg/kg masy ciała na dobę lub większych prowadziło do nieodwracalnych uszkodzeń nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.⁸

U bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczych dawek ramiprylu obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁹

Genotoksyczność ramiprylu

Przeprowadzone szeroko zakrojone badania mutagenności z wykorzystaniem różnych systemów badawczych nie wykazały potencjału mutagennego ani genotoksycznego ramiprylu.¹⁰

Badania przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

Badania na szczurach i myszach wykazały wpływ amlodypiny na przebieg porodu i przeżywalność potomstwa. Zaobserwowano:¹¹

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu porodu
• Zmniejszenie przeżycia potomstwa

Powyższe efekty występowały przy dawkach około 50 razy większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg.¹²

Wpływ amlodypiny na płodność

Wyniki badań płodności u szczurów wskazują na:¹³

• Brak wpływu na płodność szczurów leczonych amlodypiną w dawkach do 10 mg/kg na dobę (dawka 8 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, licząc w mg/m²)
• Samce szczurów otrzymywały amlodypinę przez 64 dni przed parzeniem
• Samice szczurów otrzymywały amlodypinę przez 14 dni przed parzeniem

W innym badaniu prowadzonym na samcach szczurów, którym podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:¹⁴

• Zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Badania potencjalnego działania rakotwórczego przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w diecie przez 2 lata w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała. Nie uzyskano dowodów na działanie rakotwórcze amlodypiny.¹⁵

Największa badana dawka:¹⁶

• U myszy – podobna do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²)
• U szczurów – dwa razy większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²)
• Była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały żadnych efektów działania amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.¹⁷