Właściwości farmakokinetyczne leku Rimal

Produkt leczniczy Rimal zawiera dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (antagonista wapnia). Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego stanowią sumę indywidualnych parametrów farmakokinetycznych każdej z substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników leku.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu godziny od przyjęcia. Na podstawie analiz ilości substancji odzyskiwanej z moczu stwierdzono, że wskaźnik wchłaniania ramiprylu wynosi co najmniej 56%. Należy podkreślić, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na proces wchłaniania substancji czynnej.²

Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po doustnym podaniu dawek 2,5 mg oraz 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od momentu przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu ramiprylu raz na dobę w standardowych dawkach występuje po około czterech dobach systematycznego leczenia.³

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%. Te wartości określają frakcję związaną z białkami, podczas gdy pozostała część krąży w osoczu w postaci wolnej, farmakologicznie aktywnej.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji metabolicznej. Głównym produktem metabolizmu jest ramiprylat (aktywny metabolit), ponadto powstają: ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ramiprylatu jest wielofazowy spadek jego stężenia w osoczu. Jest to spowodowane silnym, wysycającym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją tego połączenia, co skutkuje wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach ramiprylatu w osoczu.⁶

Po wielodniowym dawkowaniu ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Ta różnica jest bezpośrednio związana z pojemnością saturacji enzymu konwertującego angiotensynę dla wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka ramiprylu w grupach szczególnych

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu nie wykryto jego stężenia w mleku matki. Należy jednak podkreślić, że nie ma danych dotyczących przenikania ramiprylu do mleka matki po podaniu dawek wielokrotnych.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się obniżone wydalanie ramiprylatu przez nerki. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Konsekwencją tego jest podwyższone stężenie ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek obniżonej aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do wzrostu stężenia ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała przekraczającej 10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg, ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu, którego maksymalne stężenia w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin od podania.^{10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin.”>11}

W badaniach wykazano, że klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p<0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących różne dawki.<sup data-drug="Rimal" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p12

Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg masy ciała było porównywalne do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała całkowite narażenie na lek większe niż podanie maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg osobom dorosłym.¹³

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po doustnym podaniu amlodypina dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiąga w czasie od 6 do 12 godzin od momentu podania. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie od 64% do 80%. Co istotne, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co świadczy o jej intensywnej dystrybucji do tkanek. Około 97% amlodypiny obecnej w krążeniu jest związana z białkami osocza. Stan stacjonarny w osoczu występuje po 7-8 dobach systematycznego leczenia.¹⁵

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina podlega intensywnej biotransformacji w wątrobie, prowadzącej do powstania nieaktywnych metabolitów. Z analizy wydalania wynika, że 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów jest wydalanych z moczem. Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30-50 godzin.¹⁶

Farmakokinetyka amlodypiny w grupach szczególnych

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u chorych z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdza się zmniejszony klirens amlodypiny, czego efektem jest wydłużony okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC (obszar pod krzywą stężenia leku we krwi) o około 40-60%.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny do obserwowanego u osób młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat). Dzieci te były leczone amlodypiną w dawkach od 1,25 do 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę.¹⁹

W badaniach wykazano, że u dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na amlodypinę. Dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6 lat są ograniczone.²⁰