Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Farmakokinetyka pregabaliny charakteryzuje się podobnym profilem zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Pozwala to na przewidywalne i stabilne działanie leku, niezależnie od grupy pacjentów, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania terapii.¹

Wchłanianie

Pregabalina wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 1 godziny, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Cechuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, wynoszącą ≥90%, co jest wartością niezależną od podanej dawki. Stan stacjonarny występuje stosunkowo szybko, po upływie 24-48 godzin od rozpoczęcia podawania dawek wielokrotnych, co umożliwia szybkie osiągnięcie stabilnego efektu terapeutycznego.²

Podawanie pregabaliny wraz z pokarmem wpływa na kinetykę wchłaniania, powodując zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 25-30% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Jednakże, co istotne z punktu widzenia klinicznego, podawanie leku wraz z posiłkiem nie wpływa znacząco na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny, dzięki czemu lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

W badaniach przedklinicznych wykazano, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co jest istotne dla jej działania ośrodkowego. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących samic, co ma znaczenie przy rozważaniu stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią. U ludzi pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg. Interesującą właściwością pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z wiązań białkowych.⁴

Metabolizm

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim, co jest korzystną cechą z punktu widzenia przewidywalności działania i niskiego ryzyka interakcji metabolicznych. Po podaniu dawki leku znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit, N-metylowa pochodna pregabaliny, stanowi jedynie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano zjawiska racemizacji pregabaliny z enancjomeru S do enancjomeru R, co potwierdza stabilność stereochemiczną leku.⁵

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny, co ma istotne implikacje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji leku, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki. Również u pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy wymagane jest odpowiednie dostosowanie schematu dawkowania, gdyż podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu ulega redukcji o około 50%.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny charakteryzuje się liniowością, co ułatwia przewidywanie stężeń leku przy różnych dawkach. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są niewielkie (poniżej 20%), co przekłada się na względną przewidywalność odpowiedzi na lek u różnych pacjentów. Możliwość przewidywania farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych na podstawie danych uzyskanych po jednorazowym podaniu sprawia, że nie jest konieczne rutynowe monitorowanie stężenia pregabaliny w osoczu.<sup data-drug="Pregabalin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (8

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co umożliwia stosowanie takich samych schematów dawkowania zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, bez konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co bezpośrednio wpływa na farmakokinetykę leku u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ze względu na fakt, że lek jest eliminowany głównie przez nerki, u tych pacjentów konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki zgodnie z wartością klirensu kreatyniny. Po zabiegu hemodializy należy dodatkowo podać dawkę uzupełniającą, ponieważ podczas zabiegu stężenie leku w osoczu ulega istotnemu obniżeniu.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności wątroby, dostępne dane sugerują, że zaburzenia te nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę pregabaliny. Wynika to z faktu, że lek nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem. Jest to korzystna właściwość w kontekście stosowania leku u pacjentów z współistniejącymi schorzeniami wątroby.¹¹

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki pregabaliny u dzieci i młodzieży z padaczką, w różnych grupach wiekowych (1-23 miesiące, 2-6 lat, 7-11 lat i 12-16 lat), przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹²

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był zbliżony we wszystkich grupach wiekowych i mieścił się w przedziale od 0,5 do 2 godzin od podania dawki. Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększaniem dawki w każdej z badanych grup wiekowych.¹³

U dzieci o masie ciała poniżej 30 kg zaobserwowano niższą ekspozycję na lek – wartość AUC była mniejsza o 30% w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg. Wynika to z wyższego klirensu leku skorygowanego względem masy ciała, który był o 43% większy u pacjentów o niższej masie ciała.¹⁴

Czas półtrwania pregabaliny w fazie eliminacji wykazuje zależność od wieku pacjenta. U dzieci w wieku do 6 lat wynosi średnio około 3-4 godzin, natomiast u pacjentów w wieku 7 lat i starszych wydłuża się do 4-6 godzin.¹⁵

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że na klirens pregabaliny po podaniu doustnym istotny wpływ ma klirens kreatyniny, a na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym – masa ciała pacjenta. Zależności te są podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u osób dorosłych.¹⁶

Należy zaznaczyć, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie wiekowej.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku klirens pregabaliny ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem. Zjawisko to wynika bezpośrednio ze związanego z wiekiem spadku klirensu kreatyniny, który jest typowy dla osób starszych. Z tego powodu może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek.¹⁸

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny podawanej w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) badano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że laktacja ma jedynie niewielki wpływ (lub nie ma wpływu) na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁹

Pregabalina przenika do mleka kobiecego, osiągając średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka przyjmowana przez niemowlę z mlekiem kobiecym (przy założeniu średniego dobowego spożycia mleka 150 mL/kg masy ciała na dobę) wynosi 0,31 mg/kg masy ciała na dobę dla matek przyjmujących dawkę 300 mg pregabaliny na dobę oraz 0,62 mg/kg masy ciała na dobę przy maksymalnej dawce 600 mg na dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjmowanej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁰