Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pregabalin Aurovitas

Lek Pregabalin Aurovitas poddano szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Badania te obejmowały standardowe testy farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania wpływu na reprodukcję, badania genotoksyczności oraz badania potencjału rakotwórczego.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa i toksyczność po dawkach wielokrotnych

W standardowych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Jednakże podczas badań toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych u szczurów i małp, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) objawiający się:²

• zmniejszeniem aktywności
• nadmierną aktywnością
• ataksją (zaburzeniami koordynacji ruchowej)

W badaniach długoterminowych u starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość zaniku siatkówki przy ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania teratogenności przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Oznacza to, że substancja nie wywołuje wad rozwojowych u płodów podczas organogenezy.⁴

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po podaniu dawek znacząco przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁵

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale tylko po ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.⁶

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną. Negatywny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie większej niż ekspozycja lecznicza lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁷

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzona seria testów in vitro i in vivo wykazała, że pregabalina nie ma działania genotoksycznego – oznacza to, że nie uszkadza materiału genetycznego komórek.⁸

Potencjał rakotwórczy pregabaliny został oceniony w dwuletnich badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach:⁹

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹⁰
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Natomiast przy większych ekspozycjach odnotowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Badania wskazują, że mechanizm powstawania guzów u myszy po podaniu pregabaliny ma charakter niegenotoksyczny i wiąże się ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz związaną z tym proliferacją komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacjach krótkoterminowych i ograniczonych obserwacjach długoterminowych u szczurów i ludzi nie stwierdzono zmian dotyczących płytek krwi. Nie ma zatem dowodów wskazujących na istnienie podobnego ryzyka u ludzi.¹²

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono również badania porównujące wrażliwość na pregabalinę u młodych i dorosłych szczurów. Rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami, jednak młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:¹³

• objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹⁴

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten był przemijający – dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny.¹⁵