Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Pazopanib Zentiva

Podczas stosowania pazopanibu wymagane jest zachowanie szczególnej ostrożności i wdrożenie odpowiednich działań monitorujących ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty bezpieczeństwa, które wymagają uwagi lekarza prowadzącego terapię pazopanibem.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas terapii pazopanibem raportowano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem. Stosowanie leku u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby wymaga szczególnej uwagi:²

• U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (prawidłowe stężenie bilirubiny i dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 × GGN niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka wynosi 800 mg na dobę
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 × do 3 × GGN niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg
• Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN), ponieważ ekspozycja na dawkę 200 mg jest znacznie zmniejszona i charakteryzuje się dużą zmiennością⁴

  Szczególną ostrożność należy zachować u następujących grup pacjentów:

  • Pacjenci >60 roku życia – większe ryzyko łagodnego (>3 × GGN) do ciężkiego (>8 × GGN) zwiększenia aktywności AlAT
  • Nosiciele allelu HLA-B*57:01 – zwiększone ryzyko podwyższenia aktywności AlATMonitorowanie czynności wątroby

    Wskaźniki czynności wątroby należy kontrolować według następującego schematu:

    • Przed rozpoczęciem leczenia
    • W 3., 5., 7. i 9. tygodniu terapii
    • W 3. i 4. miesiącu leczenia
    • Następnie okresowo po 4. miesiącu
    • W przypadkach uzasadnionych klinicznie⁶

    Wyniki badania czynności wątroby	Dostosowanie dawki
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 × do 8 × GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz >8 × GGN	Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce 400 mg raz na dobę i monitorować parametry czynności wątroby co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do >3 × GGN, należy zaprzestać stosowania pazopanibu
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny >2 × GGN	Zaprzestać stosowania pazopanibu. Monitorować pacjentów do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych

    U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). W przypadku podejrzenia zespołu Gilberta oraz jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT >3 × GGN, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi pojedynczych przypadków zwiększenia aktywności AlAT.^{Nadciśnienie tętnicze}

    Podczas leczenia pazopanibem raportowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym pierwszy epizod objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy). Należy przestrzegać następujących zasad:⁸

    • Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego
    • Kontrolować ciśnienie tętnicze wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością
    • Zwiększenie ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe ≥150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mm Hg) najczęściej występuje na początku leczenia (około 40% przypadków do dnia 9., a około 90% przypadków w trakcie pierwszych 18 tygodni)
    • W przypadku rozpoznania nadciśnienia należy szybko wdrożyć leczenie hipotensyjne i rozważyć modyfikację dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia ze zmniejszoną dawką)
    • Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w przypadku przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki⁹

    Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

    W trakcie stosowania pazopanibu obserwowano PRES/RPLS, który może objawiać się:

    • Bólem głowy
    • Nadciśnieniem tętniczym
    • Napadami drgawkowymi
    • Sennością
    • Splątaniem
    • Ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia
    • Innymi zaburzeniami neurologicznymi

    Stan ten może prowadzić do zgonu. Pacjenci, u których wystąpił PRES/RPLS, powinni trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹⁰

    Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / Zapalenie płuc

    W związku z leczeniem pazopanibem raportowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) i zapalenia płuc, które mogą zakończyć się zgonem. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc. W przypadku ich wystąpienia należy zakończyć stosowanie pazopanibu.¹¹

    Zaburzenia czynności serca / Niewydolność serca

    Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Bezpieczeństwo stosowania leku nie zostało zbadane u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolności serca lub u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej wartości prawidłowych.¹²

    W badaniach klinicznych obserwowano przypadki zaburzeń czynności serca, takie jak:

    • Zastoinowa niewydolność serca
    • Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)¹³

    Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca u pacjentów stosujących pazopanib obejmują:

    • Współistniejące nadciśnienie tętnicze (poprzez obciążenie następcze może nasilić zaburzenia czynności serca)
    • Uprzednie leczenie antracyklinami¹⁴

    Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności serca:

    • U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF należy rozważyć przerwanie leczenia pazopanibem i/lub zmniejszenie dawki
    • Jednocześnie konieczne jest leczenie nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje)
    • Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca
    • U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF¹⁵

    Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

    W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

    • Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
    • Stosujących leki przeciwarytmiczne
    • Przyjmujących inne produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT
    • Z istniejącą istotną chorobą serca¹⁶

    Zaleca się:

    • Początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu
    • Utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości prawidłowych¹⁷

    Powikłania zakrzepowo-zatorowe

    Tętnicze incydenty zakrzepowe

    W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano tętnicze incydenty zakrzepowe, takie jak:

    • Zawał mięśnia sercowego
    • Niedokrwienie mięśnia sercowego
    • Udar niedokrwienny mózgu
    • Przemijający napad niedokrwienny¹⁸

    Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów:

    • Z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych
    • Z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie¹⁹

    Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy.²⁰

    Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

    W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył i zator płucny zakończony zgonem. Występowanie tych zdarzeń było częstsze u pacjentów z STS (5%) niż u pacjentów z RCC (2%).²¹

    Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

    W badaniach klinicznych obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (TMA) u pacjentów leczonych pazopanibem w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem. U pacjentów, u których wystąpiła TMA, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Obserwowano ustąpienie objawów TMA po przerwaniu leczenia.²²

    Należy podkreślić, że pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.²³

    Tętniaki i rozwarstwienia tętnic

    Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF (w tym pazopanibu) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy dokładnie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniaki w wywiadzie.²⁴

    Incydenty krwotoczne

    W badaniach klinicznych pazopanibu raportowano incydenty krwotoczne, w tym przypadki zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło:

    • Krwioplucie
    • Krwotok do mózgu
    • Istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego²⁵

    Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.²⁶

    Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

    W badaniach klinicznych pazopanibu stwierdzano perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.²⁷

    Gojenie ran

    Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, należy przestrzegać następujących zasad:

    • Leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną
    • Decyzję o wznowieniu leczenia po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej gojenia ran
    • Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany²⁸

    Niedoczynność tarczycy

    W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Zalecane postępowanie:

    • Wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu
    • U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy wdrożyć standardowe leczenie przed rozpoczęciem terapii pazopanibem
    • Ścisła obserwacja wszystkich pacjentów pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy
    • Okresowa kontrola laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy²⁹

    Białkomocz

    W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano białkomocz. Zaleca się:

    • Wykonanie badania ogólnego moczu przed rozpoczęciem leczenia
    • Okresowe kontrole w trakcie leczenia
    • Obserwację pacjentów w celu wykrycia zwiększonego białkomoczu
    • Przerwanie stosowania pazopanibu w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego³⁰

    Zespół rozpadu guza (TLS)

    Stosowanie pazopanibu wiązało się z występowaniem zespołu rozpadu guza (TLS), w tym przypadków zakończonych zgonem. Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z:

    • Szybko rosnącymi guzami
    • Dużą masą guza
    • Zaburzeniami czynności nerek
    • Odwodnieniem³¹

    Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak:

    • Leczenie dużego stężenia kwasu moczowego
    • Dożylne nawodnienie

    Pacjenci z grupy ryzyka powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³²

    Odma opłucnowa

    W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich występowały przypadki odmy opłucnowej. Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych odmy opłucnowej.³³

    Wpływ na populacje szczególne

    Dzieci i młodzież

    Mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni. Z tego powodu pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.³⁴

    Zakażenia

    Podczas leczenia pazopanibem obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.³⁵

    Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami stosowanymi ogólnoustrojowo

    Badania kliniczne pazopanibu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (np. pemetreksedem, lapatynibem czy pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka toksyczności i/lub śmiertelności. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki w leczeniu skojarzonym.³⁶

    Ciąża

    Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na reprodukcję. W przypadku stosowania leku w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii, należy poinformować pacjentkę o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.³⁷

    Interakcje lekowe

    Podczas stosowania pazopanibu należy uwzględnić możliwe interakcje z innymi lekami:

    • Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib
    • Należy rozważyć stosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu³⁸
    • Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 (np. ryfampicyna) ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib³⁹
    • Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii⁴⁰
    • Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1⁴¹
    • Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem⁴²

    Informacje o substancjach pomocniczych

    Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴³