Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Pazopanib (Pazopanib Zentiva) wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Szczegółowa analiza tych właściwości pozwala na lepsze zrozumienie działania leku w organizmie pacjenta i zastosowanie odpowiedniego schematu dawkowania dla określonych grup chorych.¹

Wchłanianie pazopanibu

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiąga wartość około 19 ± 13 µg/ml. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 3,5 godziny, przy czym zakres waha się od 1,0 do 11,9 godziny. Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC0-∞) osiąga wartości około 650 ± 500 µg.h/ml. Przy codziennym stosowaniu pazopanibu obserwuje się zwiększenie AUC0-T od 1,23 do 4 razy. Istotnym spostrzeżeniem jest brak spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmax przy dawkach przekraczających 800 mg.²

Pokarm znacząco wpływa na wchłanianie pazopanibu. Podanie leku z posiłkiem (zarówno o dużej, jak i małej zawartości tłuszczu) prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Z tego powodu zaleca się podawanie pazopanibu co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, aby zapewnić optymalne i powtarzalne wchłanianie leku.³

Forma podania leku również istotnie wpływa na jego farmakokinetykę. Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg powoduje zwiększenie AUC(0-72) o 46% i około dwukrotne zwiększenie Cmax w porównaniu z całą tabletką. Dodatkowo obserwuje się skrócenie Tmax o około 2 godziny. Te wyniki wskazują na zwiększoną dostępność biologiczną i szybkość wchłaniania pazopanibu przy podaniu rozdrobnionej tabletki.⁴

Dystrybucja pazopanibu

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W warunkach in vivo ponad 99% leku wiąże się z białkami osocza, niezależnie od stężenia w zakresie od 10 do 100 μg/ml. Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest substratem transporterów błonowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jego dystrybucję i interakcje z innymi lekami.⁵

Metabolizm pazopanibu

Badania in vitro wskazują, że metabolizm pazopanibu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Podczas metabolizmu powstają cztery główne metabolity, które odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji leku w osoczu. Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z siłą działania podobną do pazopanibu. Pozostałe metabolity wykazują 10-20 razy mniejszą aktywność. W związku z tym, aktywność terapeutyczna pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na niezmienioną postać leku.⁶

Eliminacja pazopanibu

Pazopanib jest eliminowany powoli z organizmu, ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja leku następuje przede wszystkim z kałem. Wydalanie przez nerki stanowi jedynie niewielką część procesu eliminacji – mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane tą drogą.<sup data-drug="Pazopanib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Eliminacja Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie 7

Farmakokinetyka pazopanibu w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Dane kliniczne i wyniki modelowania farmakokinetycznego wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę pazopanibu. Jest to uzasadnione niewielkim udziałem wydalania nerkowego w eliminacji leku (mniej niż 4% dawki). Modelowanie farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z klirensem kreatyniny w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min potwierdza ten wniosek.⁸

Z uwagi na powyższe, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy jednak zachować ostrożność w przypadku osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, gdyż doświadczenie w stosowaniu pazopanibu w tej grupie pacjentów jest ograniczone.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Czynność wątroby ma znaczący wpływ na farmakokinetykę pazopanibu, co skutkuje koniecznością dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu.¹⁰

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (określane jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT): Mediany Cmax i AUC(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg leku raz na dobę są podobne do median obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U tych pacjentów zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.¹¹

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (określane jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT): U tych pacjentów maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD) wynosi 200 mg raz na dobę. Mediany Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu stanowią odpowiednio około 44% i 39% wartości obserwowanych po podaniu 800 mg u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia dawki do 200 mg raz na dobę w tej grupie pacjentów. ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. […] Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.”>12}

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (określane jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT): Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę stanowią odpowiednio około 18% i 15% median wartości obserwowanych po podaniu 800 mg u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ze względu na zmniejszoną ekspozycję oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT).”>13}

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży, którym podawano pazopanib w dawce 225 mg/m² pc. w postaci zawiesiny doustnej, wykazały parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) podobne do tych obserwowanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych dawką 800 mg. Wyniki te wskazują, że nie ma znaczących różnic w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.¹⁴