Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib, jako substancja czynna o złożonym metabolizmie, wchodzi w istotne interakcje z wieloma grupami leków. Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Pazopanib jest również substratem P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co wpływa na jego farmakokinetykę i możliwe interakcje lekowe.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Zmiany w aktywności enzymów metabolizujących oraz białek transportowych mogą znacząco wpływać na stężenie pazopanibu w osoczu, prowadząc do zmian w skuteczności leczenia lub nasilenia działań niepożądanych.²

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) z pazopanibem (400 mg raz na dobę) spowodowało zwiększenie średniej wartości AUC(0-24) o 66% oraz Cmax o 45% w porównaniu do monoterapii pazopanibem.³

W przypadku konieczności równoczesnego stosowania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4 zaleca się zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg na dobę. Należy jednak pamiętać, że nawet przy zmniejszonej dawce ekspozycja na pazopanib może być większa niż przy standardowej dawce 800 mg w monoterapii.⁴

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas terapii pazopanibem, należą:

• Azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol)
• Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, telitromycyna)
• Inhibitory proteazy HIV (atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir)
• Inne (nefazodon)
• Sok grejpfrutowy

Interakcje występują również przy jednoczesnym podawaniu lapatynibu (substrat i słaby inhibitor CYP3A4 i P-gp oraz silny inhibitor BCRP), który zwiększa ekspozycję na pazopanib o około 50-60%.⁵

Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP, a jeśli konieczne jest leczenie skojarzone, zaleca się wybór produktu leczniczego, który nie hamuje tych białek transportowych lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.⁶

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Stosowanie pazopanibu z lekami indukującymi CYP3A4, P-gp lub BCRP może prowadzić do zmniejszenia stężenia pazopanibu w osoczu i zmniejszenia jego skuteczności terapeutycznej. Ryfampicyna, jako silny induktor CYP3A4, może znacząco obniżać stężenie pazopanibu.⁷

W trakcie terapii pazopanibem zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.⁸

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Pazopanib wykazuje działanie hamujące na liczne izoenzymy cytochromu P450, co może wpływać na metabolizm jednocześnie stosowanych leków. Badania in vitro wykazały, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1.⁹

Badania kliniczne wykazały, że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (substrat CYP1A2), warfaryny (substrat CYP2C9) lub omeprazolu (substrat CYP2C19). Natomiast obserwowano zwiększenie o około 30% średnich wartości AUC i Cmax midazolamu (substrat CYP3A4) oraz 33-64% wzrost stosunku stężenia dekstrometorfanu do dekstrofanu po podaniu dekstrometorfanu (substrat CYP2D6).¹⁰

Skojarzone stosowanie pazopanibu z paklitakselem (substrat CYP3A4 i CYP2C8) prowadzi do zwiększenia AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o 26% i 31%, co może wymagać dostosowania dawkowania.¹¹

Pazopanib i jego metabolity (GSK1268992 i GSK1268997) mogą hamować działanie BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych białek transportowych.¹²

Pazopanib hamuje również ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1), co może wpływać na farmakokinetykę statyn i innych substratów tego transportera.¹³

Pazopanib i transferaza urydyno-difosforano-glukuronozylowa 1A1 (UGT1A1)

In vitro pazopanib wykazuje działanie hamujące na UGT1A1. W przypadku jednoczesnego stosowania z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 jest substratem OATP1B1 i UGT1A1, obserwowano około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Wpływ ten może być silniejszy u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38.¹⁴

Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1 należy zachować szczególną ostrożność i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych.¹⁵

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję pazopanibu z symwastatyną. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności. W metaanalizie badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu aktywność AlAT > 3 x GGN (górna granica normy) obserwowano u 14% pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 27% pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę.¹⁷

Wpływ pokarmu na pazopanib

Przyjmowanie pazopanibu z posiłkiem (niezależnie od zawartości tłuszczu) prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego zaleca się podawanie pazopanibu co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku, aby zminimalizować wpływ pokarmu na wchłanianie leku.¹⁸

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego zmniejsza jego biodostępność. Wykazano, że esomeprazol obniża biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax).¹⁹

Jeśli zastosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie pazopanibu raz na dobę wieczorem, na czczo, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej.²⁰

W przypadku konieczności stosowania antagonisty receptora H2 (np. ranitydyna, famotydyna), pazopanib należy przyjmować bez jedzenia co najmniej 2 godziny przed dawką antagonisty lub co najmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2.²¹

Krótkodziałające leki zobojętniające należy przyjmować z zachowaniem odpowiedniego odstępu czasowego – pazopanib powinien być przyjmowany co najmniej 1 godzinę przed lub co najmniej 2 godziny po zastosowaniu leku zobojętniającego.²²

Interakcje pazopanibu z alkoholem

Wpływ alkoholu na farmakoterapię pazopanibem wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności. Pazopanib jest metabolizowany głównie w wątrobie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, a alkohol może wpływać na aktywność tego enzymu.

Spożywanie alkoholu podczas terapii pazopanibem może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych ze strony wątroby, które są jednym z głównych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Należy rozważyć całkowitą abstynencję od alkoholu w trakcie leczenia pazopanibem, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi problemami wątrobowymi.

Ponadto, zarówno pazopanib jak i alkohol mogą wpływać na czynność sercowo-naczyniową, zwiększając ryzyko nadciśnienia tętniczego i innych powikłań z tym związanych. Alkohol może również nasilać inne działania niepożądane pazopanibu, takie jak zmęczenie czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Tabela interakcji pazopanibu z innymi produktami leczniczymi