Właściwości farmakodynamiczne pazopanibu

Pazopanib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, a dokładniej pozostałe inhibitory kinaz białkowych. Produkt leczniczy sklasyfikowany jest zgodnie z kodem ATC jako L01EX03.¹

Mechanizm działania

Pazopanib jest nowoczesnym, podawanym doustnie, silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu. Substancja czynna charakteryzuje się zdolnością hamowania aktywności receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2 i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i -β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT). Wartości IC50 dla wymienionych receptorów wynoszą odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, co świadczy o wysokiej sile hamowania.²

W badaniach eksperymentalnych nieklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo lek skutecznie hamuje fosforylację VEGFR-2 indukowaną przez VEGF w płucach myszy. Ponadto udowodniono, że pazopanib hamuje proces angiogenezy w różnych modelach zwierzęcych oraz ogranicza wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.³

Farmakogenomika

Przeprowadzono farmakogenetyczną meta-analizę danych pochodzących z 31 badań klinicznych, w których pazopanib stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami. Analiza wykazała, że aktywność AlAT >5 × GGN (stopnia 3. według NCI CTC) występowała u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01, natomiast u pacjentów niebędących nosicielami tego allelu odsetek ten wynosił 10%. W analizowanej puli danych 133 z 2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>4}

Badania kliniczne w raku nerkowokomórkowym (RCC)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność terapeutyczna pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego zostały poddane ocenie w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym, które przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. W badaniu wzięło udział 435 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i/lub z przerzutami. Uczestników randomizowano do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.⁵

Cele badania

Głównym celem badania była ocena i porównanie obu grup terapeutycznych pod względem przeżycia bez progresji choroby (PFS, progression-free survival). Dodatkowo jako główny drugorzędowy punkt końcowy przyjęto przeżycie ogólne (OS, overall survival). Inne analizowane parametry obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na leczenie oraz czas trwania tej odpowiedzi.⁶

Charakterystyka pacjentów

Z całkowitej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej poddawanych leczeniu, natomiast u 202 pacjentów terapia zastosowana w badaniu stanowiła leczenie drugiego rzutu po uprzednim zastosowaniu IL-2 lub INFα w pierwszej linii. Stan sprawności ogólnej pacjentów oceniany według skali ECOG był porównywalny w obu badanych grupach – pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% vs 41%, ECOG 1: 58% vs 59%).⁷

U większości uczestników badania stwierdzono korzystne (39%) lub pośrednie (54%) czynniki rokownicze według kryteriów MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu rozpoznano histopatologicznie jasnokomórkowy lub przeważająco jasnokomórkowy typ nowotworu. Około połowa wszystkich pacjentów prezentowała chorobę obejmującą 3 lub więcej narządów, przy czym najczęstszymi lokalizacjami przerzutów na początku badania były płuca (74%) i/lub węzły chłonne (54%).⁸

W obu porównywanych grupach odnotowano podobne proporcje pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i otrzymujących wcześniej cytokiny: 53% i 47% w grupie pazopanibu oraz 54% i 46% w grupie placebo. W podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cytokiny, u większości (75%) stosowano schemat na bazie interferonu.⁹

Ponadto w obu grupach odnotowano zbliżony odsetek pacjentów, u których wykonano wcześniej resekcję nerki – 89% w grupie pazopanibu i 88% w grupie placebo. Wcześniejszą radioterapię zastosowano u 22% pacjentów z grupy pazopanibu i 15% pacjentów z grupy placebo.¹⁰

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, jakim było przeżycie bez progresji choroby (PFS), poddano pierwotnej analizie na podstawie oceny choroby przeprowadzonej w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych. Analiza objęła całą badaną populację, zarówno pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i osoby poddane wcześniej terapii cytokinami.¹¹