Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Palexia (tapentadol) w postaci roztworu doustnego (20 mg/ml) są porównywalne do parametrów uzyskiwanych po podaniu tapentadolu w postaci tabletek powlekanych. Wartości Cmax, AUC oraz inne parametry farmakokinetyczne charakteryzujące biodostępność po podaniu 100 mg tapentadolu w postaci roztworu doustnego wykazują podobieństwo do tych samych dawek podawanych w tabletkach powlekanych (inna postać doustna o natychmiastowym uwalnianiu).¹

Wchłanianie tapentadolu

Tapentadol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średnia biodostępność bezwzględna po zastosowaniu dawki pojedynczej na czczo wynosi około 32%, co wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) występuje zwykle po około 1,25 godziny od podania tabletek powlekanych. W zakresie terapeutycznym dla doustnych postaci tapentadolu obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost wartości Cmax i AUC.²

W badaniach z wielokrotnym podawaniem tapentadolu (co 6 godzin) w zakresie dawek od 75 mg do 175 mg w postaci tabletek powlekanych, zaobserwowano współczynnik akumulacji w zakresie 1,4-1,7 dla substancji macierzystej oraz 1,7-2,0 dla głównego metabolitu O-glukuronidu tapentadolu. Wartości te wynikają zarówno z przerw między dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu i jego metabolitu. Stały poziom stężenia tapentadolu w surowicy osiągany jest drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu

Podawanie tabletek powlekanych tapentadolu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu powoduje zwiększenie wartości AUC o 25% i Cmax o 16%. W tych warunkach czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy wydłuża się do 1,5 godziny. Dane dotyczące skuteczności uzyskane we wstępnej ocenie badań klinicznych fazy II/III wskazują, że pokarm nie wywiera istotnego znaczenia klinicznego. Produkt leczniczy Palexia może być zatem stosowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja tapentadolu

Tapentadol ulega znacznej dystrybucji w całym organizmie. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji (Vz) tapentadolu wynosi 540 ± 98 l. Wiązanie leku z białkami surowicy jest niewielkie i wynosi około 20%, głównie z albuminą.⁵

Metabolizm tapentadolu

Tapentadol ulega intensywnemu metabolizmowi – około 97% leku macierzystego podlega przemianom metabolicznym. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym i powstawanie glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej (55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu).⁶

UDP-glukuronylotransferaza (UGT) jest podstawowym enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji (głównie izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Ogółem 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Ponadto tapentadol jest metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przez enzymy CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Te metabolity następnie podlegają reakcji sprzęgania. W związku z tym metabolizm tapentadolu przy udziale układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie niż glukuronidacja. Żaden z metabolitów nie przyczynia się do działania przeciwbólowego tapentadolu.⁷

Wydalanie tapentadolu

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu klinicznym średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol była podobna w grupie pacjentów w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat). Zaobserwowano jedynie niższe o 16% wartości Cmax u osób w podeszłym wieku w porównaniu z grupą młodych dorosłych.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia) wartości AUC i Cmax tapentadolu były porównywalne. Natomiast ekspozycja (AUC) na O-glukuronid tapentadolu zwiększała się wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC O-glukuronidu tapentadolu było odpowiednio 1,5-, 2,5- i 5,5-krotnie większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Zastosowanie tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało zwiększenie ekspozycji na lek i stężeń tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wynosił odpowiednio: 1,7 i 4,2 dla AUC; 1,4 i 2,5 dla Cmax; 1,2 i 1,4 dla t1/2. Zaobserwowano również, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu był mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a tylko niewielka jego ilość ulega metabolizmowi na drodze utleniania. Ponieważ reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym stanowią układ o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby, oraz ze względu na to, że stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie niższe niż stężenia potencjalnie hamujące glukuronidację, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji na tej drodze jest mało prawdopodobne.¹²

W badaniach farmakokinetycznych interakcji lek-lek analizowano potencjalny wpływ paracetamolu, naproksenu, kwasu acetylosalicylowego i probenecydu na glukuronidację tapentadolu. Badania kliniczne z naproksenem (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) i probenecydem (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) wykazały wzrost stężenia i AUC tapentadolu odpowiednio o 17% i 57%. Ogólnie nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy podczas tych badań.¹³

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem i omeprazolem w celu oceny ich potencjalnego wpływu na wchłanianie tapentadolu. Te badania również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.¹⁴

W badaniach in vitro nie wykazano żadnego potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie lub indukcję enzymów cytochromu P450. W związku z tym wystąpienie klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu enzymatycznego jest mało prawdopodobne.¹⁵

Wiązanie tapentadolu z białkami osocza jest niewielkie (około 20%), głównie z albuminą. W związku z tym prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakokinetycznych lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązań z białkami jest małe.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej

Wchłanianie u dzieci

W populacji pediatrycznej maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy osiągane jest w podobnym czasie jak u pacjentów dorosłych, bez zmian związanych z wiekiem. Badanie fazy III roztworu doustnego tapentadolu przeprowadzone u dzieci i młodzieży wykazało brak wpływu pokarmu na jego parametry farmakokinetyczne. Na podstawie danych dotyczących skuteczności uzyskanych w badaniu fazy III u dzieci i młodzieży stwierdzono, że pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na działanie leku. Produkt leczniczy Palexia może być zatem stosowany z pokarmem lub niezależnie od posiłków.¹⁷

Dystrybucja u dzieci

Objętość dystrybucji tapentadolu w różnych grupach wiekowych dzieci po podaniu doustnym, określona na podstawie modelu farmakokinetycznego populacji (Pop PK), przedstawia się następująco:

Widoczne jest, że objętość dystrybucji rośnie wraz z wiekiem pacjentów pediatrycznych.¹⁸

Metabolizm u dzieci

U osób w wieku 5 miesięcy lub starszych metabolizm tapentadolu ma charakter ekstensywny, podobnie jak u dorosłych.¹⁹

Wydalanie u dzieci

Klirens tapentadolu po podaniu doustnym w populacji pediatrycznej, określony na podstawie modelu farmakokinetycznego populacji (Pop PK), różni się w zależności od grupy wiekowej:

Widoczna jest zależność klirensu od wieku – wraz ze wzrostem wieku pacjenta zwiększa się klirens tapentadolu.²⁰

Populacje specjalne pediatryczne

Należy zaznaczyć, że produkt leczniczy Palexia nie był badany u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Również badania dotyczące interakcji lek-lek nie były przeprowadzane w populacji pediatrycznej.²¹