Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Palexia 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palexia

Poniższe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tapentadolu, substancji czynnej preparatu Palexia (20 mg/ml, roztwór doustny), zostały zebrane na podstawie szeregu badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych oraz testów laboratoryjnych. Wyniki tych badań stanowią istotne informacje dla oceny potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Tapentadol został poddany standardowym testom genotoksyczności, które nie wykazały potencjału mutagennego u bakterii w teście Amesa. Początkowo niejednoznaczne wyniki uzyskano w teście aberracji chromosomowych in vitro, jednakże po powtórzeniu testu uzyskano wyniki zdecydowanie negatywne. Badania genotoksyczności in vivo, obejmujące testy aberracji chromosomowej oraz nieplanowanej syntezy DNA, również nie wykazały działania genotoksycznego nawet przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek.²

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu u ludzi, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania dotyczące wpływu tapentadolu na płodność nie wykazały zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów. Jednakże, po podaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności zarodków w macicy. Mechanizm tego zjawiska nie został jednoznacznie określony – nie ustalono, czy efekt ten był związany z oddziaływaniem na organizm samca czy samicy.⁴

W badaniach oceniających potencjalne działanie teratogenne tapentadolu u szczurów i królików po podaniu dożylnym i podskórnym nie zaobserwowano takiego efektu. Należy jednak zaznaczyć, że przy dawkach wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne obserwowano:

• Opóźnienie rozwoju embrionalnego
• Działanie embriotoksyczne, objawiające się zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Efekty te były związane z aktywnością receptora opioidowego µ i występowały wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.⁵

Po podaniu dożylnym tapentadolu u szczurów stwierdzono zmniejszenie przeżywalności zarodków w macicy.⁶

Wpływ na rozwój postnatalny i laktację

Istotne obserwacje poczyniono w zakresie wpływu tapentadolu na potomstwo w okresie laktacji. U szczurów tapentadol powodował zwiększoną śmiertelność osesków F1, które w okresie od 1 do 4 dnia po urodzeniu były narażone na działanie leku wydzielanego do mleka przez samice. Efekt ten występował już przy dawkach nietoksycznych dla samic karmiących.⁷ Nie stwierdzono jednak wpływu na parametry neurobehawioralne osesków.⁸

Badania wydzielania tapentadolu do mleka samic szczurów wykazały zależną od dawki ekspozycję osesków na tapentadol i jego metabolit O-glukuronid tapentadolu. Na podstawie tych obserwacji można wnioskować, że tapentadol przenika do mleka, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁹

Badania na młodocianych szczurach

Przeprowadzono również szczegółowe badania na młodocianych osobnikach szczurów, obejmujące okres od 6 do 90 dnia po urodzeniu, który odpowiada rozwojowi od niemowlęctwa, przez okres młodociany, aż do dorosłości u ludzi. W trakcie tych badań zaobserwowano następujące efekty:¹⁰

• Podczas pierwszych 3 dni leczenia obserwowano zwiększoną śmiertelność po podaniu dawek ≥ a 25 mg/kg/dzień, przy poziomie ekspozycji (LOAEL) porównywalnym do przewidywanego u dzieci¹¹
• U osobników starszych niż 10 dni tapentadol był dobrze tolerowany¹²
• Nie zaobserwowano istotnych klinicznych objawów związanych z leczeniem¹³
• Nie stwierdzono wpływu na masę ciała, spożycie pokarmów, rozwój przedodsadzeniowy lub reprodukcyjny¹⁴
• Brak wpływu na wzrost kości długich¹⁵
• Nie zaobserwowano zmian w aktywności motorycznej, zachowaniu, uczeniu się ani pamięci¹⁶

Ocena makroskopowa i mikroskopowa narządów wewnętrznych nie wykazała zmian związanych z leczeniem. Tapentadol nie wpływał również na parametry rozwoju seksualnego, rozmnażania ani na przebieg ciąży u leczonych zwierząt.¹⁷

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane z badań przedklinicznych wskazują, że tapentadol (substancja czynna preparatu Palexia) nie wykazuje potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego. Nie stwierdzono również działania teratogennego przy dawkach terapeutycznych. Istotne obserwacje dotyczą jednak przenikania leku do mleka oraz potencjalnego wpływu na noworodki we wczesnym okresie życia, co ma znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią oraz oceny bezpieczeństwa u niemowląt i dzieci. Należy także zwrócić uwagę na potencjalne działanie embriotoksyczne przy zastosowaniu wysokich dawek, znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.¹⁸