Właściwości farmakodynamiczne itrakonazolu

Itrakonazol, substancja czynna produktu leczniczego Orungal, należy do pochodnych triazolu i jest klasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC: J02A C02). Charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, co czyni go skutecznym w terapii różnorodnych zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania itrakonazolu polega na zaburzaniu syntezy ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol stanowi kluczowy składnik błony komórkowej grzybów i jest niezbędny dla ich prawidłowego funkcjonowania i przeżycia. Badania in vitro potwierdziły, że itrakonazol, poprzez zakłócenie procesu syntezy ergosterolu, wywołuje działanie przeciwgrzybicze, prowadząc do zniszczenia komórek patogenów.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Należy zaznaczyć, że zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne itrakonazolu, podobnie jak innych związków z grupy triazoli, nie zostały dotychczas dokładnie określone i wymagają dalszych badań.³

Punkty graniczne wrażliwości

Punkty graniczne dla itrakonazolu zostały ustalone zgodnie z wytycznymi Europejskiego Komitetu Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, wersja 10.0, obowiązująca od 04.02.2020). Określają one stężenia minimalne hamujące (MIC), które pozwalają na klasyfikację danego szczepu jako wrażliwego lub opornego na działanie leku.⁴

⁵

Warto zaznaczyć następujące dodatkowe informacje dotyczące interpretacji punktów granicznych:⁶

• Brak wystarczających dowodów do ustalenia klinicznych punktów granicznych dla Candida glabrata, C. krusei, C. guilliermondi, Cryptococcus neoformans oraz punktów granicznych niezwiązanych z gatunkami dla Candida.
• Brak wystarczających dowodów do ustalenia klinicznych punktów granicznych dla Aspergillus niger oraz punktów granicznych niezwiązanych z gatunkami dla Aspergillus spp.

Dodatkowo obowiązują następujące zalecenia:⁷

• Zaleca się monitorowanie spadków stężeń azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażenia grzybiczego.
• Obszar niepewności technicznej (ATU) dla szczepów Aspergillus wynosi 2. Należy zgłaszać je jako oporne (R) z komentarzem: „W niektórych sytuacjach klinicznych (nieinwazyjne postacie zakażeń) można stosować itrakonazol pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”.
• Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF) dla C. glabrata, C. krusei i C. guilliermondi są na ogół wyższe niż dla C. albicans.
• ECOFF dla A. niger są zazwyczaj o jedno-dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus.
• Wartości MIC dla izolatów A. niger i A. versicolor są generalnie wyższe niż dla A. fumigatus, jednakże nie ustalono jednoznacznie, czy przekłada się to na gorszą odpowiedź kliniczną.

Warto również podkreślić, że nie ustalono interpretacyjnych punktów granicznych dla itrakonazolu dla gatunków z rodzaju Candida i grzybów strzępkowych z zastosowaniem metod zgodnych z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2nd edition, 2020.⁸

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol, zastosowany w stężeniach zwykle ≤1 μg/ml, skutecznie hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka. Szeroki zakres działania leku obejmuje następujące drobnoustroje:⁹

• Candida spp. – w tym Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candida dubliniensis – grzyby drożdżopodobne powszechnie występujące w zakażeniach błon śluzowych i układowych
• Aspergillus spp. – istotne patogeny w zakażeniach inwazyjnej aspergilozy
• Blastomyces dermatitidis – czynnik etiologiczny blastomikozy
• Cladosporium spp. – grzyby związane z zakażeniami powierzchniowymi i głębokimi
• Coccidioides immitis – patogen wywołujący kokcydioidomikozę
• Cryptococcus neoformans – czynnik wywołujący kryptokokozę, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Geotrichum spp. – patogeny oportunistyczne
• Histoplasma spp., w tym H. capsulatum – czynniki etiologiczne histoplazmozy
• Paracoccidioides brasiliensis – patogen wywołujący parakokidioidomikozę
• Talaromyces marneffei (wcześniej Penicillium marneffei) – czynnik wywołujący talariomykozę
• Sporothrix schenckii – patogen odpowiedzialny za sporotrychozę
• Trichosporon spp. – patogeny związane z trichosporonozą

Itrakonazol wykazuje także aktywność in vitro przeciwko innym istotnym klinicznie patogenom grzybiczym, takim jak:¹⁰

• Epidermophyton floccosum – dermatofit powodujący zakażenia skóry i paznokci
• Fonsecaea spp. – patogeny związane z chromoblastomikozą
• Malassezia spp. – grzyby związane z łupieżem pstrym i zapaleniem mieszków włosowych
• Microsporum spp. – dermatofity powodujące grzybice skóry, włosów i paznokci
• Pseudallescheria boydii – patogen oportunistyczny
• Trichophyton spp. – dermatofity odpowiedzialne za różne postacie grzybic powierzchniowych

Drobnoustroje o obniżonej wrażliwości

Spośród drożdżaków z rodzaju Candida, najmniejszą wrażliwością na działanie itrakonazolu charakteryzują się Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis. Niektóre wyizolowane szczepy tych gatunków wykazują całkowitą oporność na działanie leku w warunkach in vitro.¹¹

Do podstawowych grzybów niewrażliwych na itrakonazol należą:¹²

• Zygomycetes, w tym:
  • Rhizopus spp. – patogeny odpowiedzialne za mukormykozę
  • Rhizomucor spp. – grzyby związane z infekcjami oportunistycznymi
  • Mucor spp. – patogeny powodujące zakażenia inwazyjne
  • Absidia spp. – grzyby związane z mukormykozą
• Fusarium spp. – grzyby powodujące fuzariozę, w tym keratytis i zakażenia inwazyjne
• Scedosporium spp. – patogeny oportunistyczne
• Scopulariopsis spp. – grzyby związane głównie z onychomikozą

Mechanizmy oporności

Rozwój oporności na azole, w tym itrakonazol, następuje powoli i jest zwykle wynikiem kilku mutacji genetycznych. Zidentyfikowano następujące mechanizmy oporności:¹³

• Wzmożona ekspresja genu ERG11, kodującego enzym docelowy 14α-demetylazę – zwiększenie ilości enzymu docelowego utrudnia jego pełne zablokowanie przez lek
• Punktowe mutacje w genie ERG11 – prowadzą do zmniejszenia powinowactwa miejsca docelowego do leku
• Wzmożona ekspresja białek transportowych – skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu leku z komórki, ograniczając jego wewnątrzkomórkowe stężenie

Oporność krzyżowa

W przypadku grzybów z rodzaju Candida zaobserwowano zjawisko oporności krzyżowej pomiędzy lekami z grupy azoli. Oznacza to, że szczepy oporne na jeden z azoli mogą wykazywać zmniejszoną wrażliwość również na inne leki z tej grupy. Należy jednak podkreślić, że oporność na jeden lek z grupy azoli nie zawsze oznacza oporność na wszystkie pozostałe związki z tej klasy. W praktyce klinicznej istotne jest, że stwierdzono występowanie szczepów Aspergillus fumigatus opornych na itrakonazol.¹⁴