Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Itrakonazol wykazuje specyficzne cechy farmakokinetyczne, które wpływają na jego zachowanie w organizmie i skuteczność terapeutyczną. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje w czasie 2-5 godzin. Istotną cechą farmakokinetyki tego leku jest jej nieliniowy przebieg, co skutkuje kumulacją substancji w osoczu po wielokrotnym podaniu. ¹

Stan stacjonarny jest osiągany zwykle po około 15 dniach stosowania, z wartościami Cmax wynoszącymi:

• 0,5 μg/ml przy dawkowaniu 100 mg raz na dobę
• 1,1 μg/ml przy dawkowaniu 200 mg raz na dobę
• 2,0 μg/ml przy dawkowaniu 200 mg dwa razy na dobę

²

Okres półtrwania itrakonazolu po podaniu pojedynczej dawki mieści się zasadniczo w przedziale 16-28 godzin, natomiast wydłuża się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu terapii stężenie leku w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych w ciągu 7-14 dni, w zależności od zastosowanej dawki i czasu trwania leczenia. ³

Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Podczas stosowania dużych dawek leku obserwuje się zmniejszenie jego klirensu z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego. ⁴

Farmakokinetyka szczegółowa

Wchłanianie

Itrakonazol po podaniu doustnym wchłania się szybko. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje w ciągu 2-5 godzin od przyjęcia kapsułek. Biodostępność bezwzględna itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Osiąga ona największą wartość, gdy kapsułki są przyjmowane bezpośrednio po obfitym posiłku. ⁵

Wchłanianie itrakonazolu z kapsułek jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, co dotyczy:

• pacjentów przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu w żołądku (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej)
• pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby

⁶

U pacjentów z obniżoną kwaśnością soku żołądkowego obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu, gdy lek jest podawany na czczo z kwaśnym napojem (np. niedietetyczna cola). Badania wykazały, że gdy Orungal podawano w pojedynczej dawce 200 mg na czczo z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną (antagonistą receptora H2), wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem po podaniu samego Orungalu. ⁷

Dystrybucja

Itrakonazol w przeważającej części wiąże się z białkami osocza (99,8%), szczególnie z albuminami. Jego metabolit hydroksylowany wiąże się z białkami w 99,6%. Tylko 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci wolnego leku. ⁸

Lek wykazuje również wysokie powinowactwo do lipidów. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużą pozorną objętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Badania wykazały, że stężenie leku w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2 do 3 razy większe niż w osoczu. ^{700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2 do 3 razy większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4 razy większy.”>9}

Szczególnie istotny jest wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, zwłaszcza przez skórę, gdzie osiąga stężenie do 4 razy większe niż w osoczu. Natomiast stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze w porównaniu z osoczem. ¹⁰

Metabolizm

Itrakonazol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 stanowi główny układ enzymatyczny uczestniczący w metabolizmie itrakonazolu. ¹¹

Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który wykazuje działanie przeciwgrzybicze in vitro porównywalne do związku macierzystego. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż stężenie itrakonazolu. ¹²

Eliminacja

Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów:

• z moczem (35%)
• z kałem (54%)

Proces ten zachodzi w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. ¹³

Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu – hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki zawierającej substancję czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie niezmienionego leku z kałem wynosi od 3 do 18% dawki. ¹⁴

Warto podkreślić, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest praktycznie pomijalna, a eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2-4 tygodnie po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. ¹⁵

Szczególnie interesujące są dane dotyczące obecności itrakonazolu w keratynie paznokci. Lek można wykryć w tej tkance już po tygodniu stosowania, a jego stężenie utrzymuje się przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia trzymiesięcznej kuracji. ¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki z udziałem 6 zdrowych osób i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazolu w kapsułkach. Wyniki wykazały:

• znaczące zmniejszenie średniego Cmax (o 47%) u pacjentów z marskością wątroby
• dwukrotne zwiększenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami

¹⁷

Pomimo powyższych różnic, całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Należy jednak zaznaczyć, że brakuje danych dotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów z marskością wątroby. ¹⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 tabletki po 50 mg) z udziałem trzech grup pacjentów:

• pacjenci z mocznicą (n=7)
• pacjenci poddawani hemodializie (n=7)
• pacjenci poddawani ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (n=5)

¹⁹

U pacjentów z mocznicą, ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m², ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach. ²⁰

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek były porównywalne z okresami półtrwania u osób zdrowych:

• lekkie zaburzenia czynności nerek (CrCl 50-79 ml/min)
• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCl 20-49 ml/min)
• ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl <20 ml/min)

Zakresy średnich okresów półtrwania wynosiły 42-49 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i 48 godzin u osób zdrowych. <sup data-drug="Orungal" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl 21

Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• o około 30% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. ²²

Należy zaznaczyć, że nie ma dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Badania potwierdziły także, że dializa nie ma wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu. ²³

Dzieci i młodzież

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono badania kliniczne farmakokinetyki z udziałem pacjentów w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, z zastosowaniem itrakonazolu w różnych postaciach:

• kapsułki
• roztwór doustny
• postać do podawania dożylnego

²⁴

Poszczególne dawki itrakonazolu w badaniach u dzieci i młodzieży wynosiły:

• 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę dla postaci kapsułek i roztworu doustnego, podawane raz lub dwa razy na dobę
• 2,5 mg/kg mc. w jednorazowej infuzji dożylnej lub 2,5 mg/kg mc. w infuzji raz lub dwa razy na dobę dla postaci dożylnej

²⁵

Zaobserwowano, że w przypadku podawania tej samej dawki dobowej dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. ²⁶

Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem a:

• objętością dystrybucji itrakonazolu
• Cmax
• końcowym stopniem eliminacji

Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała dziecka. ²⁷