Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie poprzez pomiar utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek podawanych zarówno w pojedynczym, jak i wielokrotnym wstrzyknięciu podskórnym oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Do ilościowego oznaczenia aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa zastosowano zwalidowaną metodę amidolityczną.¹

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym jest całkowita i wynosi około 100%, oceniana na podstawie aktywności anty-Xa. Enoksaparyna może być podawana w różnych dawkach, postaciach i schematach dawkowania.²

Po wstrzyknięciu podskórnym maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3-5 godzinach i osiąga wartości zależne od dawki:

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

Powyższe wartości odnoszą się do jednokrotnego podania podskórnego.³

W przypadku schematu leczniczego rozpoczynającego się od dożylnego bolusa 3000 j.m. (30 mg), a następnie kontynuowanego podskórnym podawaniem 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml (n=16), przy średniej ekspozycji odpowiadającej 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany jest już w drugim dniu leczenia.⁴

Wielokrotne podawanie podskórne enoksaparyny

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny obserwuje się następujące zależności:

• Dawka 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę – stężenie stacjonarne osiągane jest w 2. dniu leczenia, a ekspozycja jest o około 15% większa niż po pojedynczej dawce
• Dawka 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stężenie stacjonarne osiągane jest w 2. dniu leczenia, ekspozycja jest o około 15% większa niż po pojedynczej dawce
• Dawka 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stężenie stacjonarne osiągane jest w 3. lub 4. dniu leczenia, przy ekspozycji o około 65% wyższej niż po pojedynczej dawce; maksymalne stężenie wynosi około 1,2 j.m./ml, a minimalne około 0,52 j.m./ml

Objętość wstrzykiwanego leku i stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na farmakokinetykę produktu u zdrowych ochotników.⁵

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową względem zalecanych dawek. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podskórnym podaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁶

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach po wstrzyknięciu podskórnym i osiąga:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Te wartości wskazują na znacznie niższą aktywność anty-IIa w porównaniu z aktywnością anty-Xa.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi. Ten parametr wskazuje, że enoksaparyna dystrybuuje się głównie w obrębie przestrzeni naczyniowej.⁸

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez procesy desulfacji (rozerwania wiązań dwusiarczkowych) i/lub depolimeryzacji, prowadzące do powstania cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej.⁹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem, ze średnim klirensem anty-Xa w osoczu wynoszącym 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Eliminacja przebiega jako proces jednofazowy, a okres półtrwania wynosi:

• około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

Klirens nerkowy aktywnych metabolitów stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych metabolitów wynosi 40% dawki. To wskazuje na znaczący udział innych dróg eliminacji poza nerkami.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ponieważ czynność nerek pogarsza się z wiekiem, u osób starszych eliminacja enoksaparyny może być zmniejszona. Ten fakt należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było skorelowane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII) wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jest to istotna informacja kliniczna, gdyż ATIII jest ważnym kofaktorem działania enoksaparyny.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa, wyrażona jako AUC (pole pod krzywą), zmienia się następująco w zależności od stopnia niewydolności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę:

• Łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym
• Umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym
• Ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym, przeciętnie o 65%

Te obserwacje wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie w przypadku ciężkiej niewydolności.<sup data-drug="Losmina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 13

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do parametrów obserwowanych w grupie kontrolnej. Jednak wartość AUC była dwa razy większa niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na mniejszą eliminację leku u pacjentów hemodializowanych.¹⁴

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²), średnie wartości AUC aktywności anty-Xa są nieznacznie większe w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁵

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów, po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) obserwuje się:

• Zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała
• Zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała

Te różnice wskazują na konieczność uwzględnienia masy ciała przy ustalaniu dawkowania enoksaparyny, szczególnie u pacjentów o niskiej masie ciała.<sup data-drug="Losmina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (16

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi przy ich jednoczesnym podawaniu. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ pozwala na bezpieczne stosowanie enoksaparyny w skojarzeniu z lekami trombolitycznymi w określonych wskazaniach terapeutycznych.¹⁷