Działania niepożądane leku Losmina (enoksaparyna sodowa)

Enoksaparyna sodowa, substancja czynna leku Losmina, jest heparyną drobnocząsteczkową otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. Dostępna jest w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce w dawkach 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml oraz 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml.¹

Profil bezpieczeństwa – dane z badań klinicznych

Enoksaparyna sodowa została poddana ocenie klinicznej u ponad 15 000 pacjentów w różnych wskazaniach terapeutycznych. Badania objęły szerokie spektrum pacjentów, w tym 1776 osób otrzymujących lek w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub brzusznych, 1169 pacjentów unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich (powikłanej lub niepowikłanej zatorowością płucną), 1578 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, oraz 10 176 pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²

Schematy dawkowania różniły się w zależności od wskazania:

• W profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów: 4000 j.m. (40 mg) podskórnie raz na dobę³
• W leczeniu zakrzepicy żył głębokich: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę⁴
• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału serca bez załamka Q: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin⁵
• W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: początkowo 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin⁶

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza. Ponadto odnotowano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej związane ze stosowaniem enoksaparyny.⁷

Krwotoki jako działanie niepożądane

Powikłania krwotoczne stanowią jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych enoksaparyny. Duże krwotoki obserwowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów po zabiegach chirurgicznych, przy czym niektóre przypadki zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych krwotok uznawano za poważny, jeśli spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub gdy towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl, lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze klasyfikowano jako poważne.⁸

Ryzyko krwotoku wzrasta w obecności określonych czynników, w tym zmian organicznych powodujących krwawienie, podczas procedur inwazyjnych lub przy jednoczesnym stosowaniu leków zaburzających hemostazę.⁹

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu leku Losmina do obrotu. Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu leku do obrotu oznaczono gwiazdką (*).¹⁰

Częstość występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).¹¹

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Krwotoki – najczęściej występujące działanie niepożądane enoksaparyny. Mogą wystąpić w różnych obszarach ciała, a ich nasilenie może być różne – od łagodnych do ciężkich, zagrażających życiu. Szczególnie niebezpieczne są krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe.¹²

Małopłytkowość i trombocytoza – zaburzenia dotyczące liczby płytek krwi, występujące często podczas leczenia enoksaparyną. Szczególnie niepokojące są przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą, która w niektórych przypadkach może prowadzić do zawału narządu lub niedokrwienia kończyny.¹³

Zaburzenia wątroby

Bardzo często podczas stosowania enoksaparyny obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz) do wartości przekraczających trzykrotnie górną granicę normy. Rzadziej występują poważniejsze uszkodzenia wątroby, w tym uszkodzenie komórek wątroby czy cholestatyczne uszkodzenie wątroby.¹⁴

Reakcje skórne

W miejscu wstrzyknięcia enoksaparyny mogą wystąpić różnorodne reakcje miejscowe, takie jak krwiak, ból, obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny lub guzki. W rzadkich przypadkach może dojść do martwicy skóry, zwykle poprzedzonej pojawieniem się plamicy lub plam rumieniowych z naciekami i towarzyszącą bolesnością. Opisywano również przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP).¹⁵

Powikłania neurologiczne

Rzadkim, ale poważnym powikłaniem stosowania enoksaparyny (szczególnie w połączeniu ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym) jest krwiak okołordzeniowy lub krwiak w kanale kręgowym. Powikłanie to może prowadzić do różnego stopnia deficytów neurologicznych, w tym długotrwałego lub trwałego porażenia.¹⁶

Osteoporoza

Długotrwałe stosowanie enoksaparyny (powyżej 3 miesięcy) może wiązać się z rozwojem osteoporozy, choć jest to powikłanie rzadkie.¹⁷

Zaburzenia elektrolitowe

Rzadko podczas leczenia enoksaparyną może wystąpić hiperkaliemia (zwiększone stężenie potasu we krwi).¹⁸

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi leku Losmina

Podczas terapii enoksaparyną należy szczególnie uważnie monitorować pacjentów pod kątem następujących zagrożeń:

1. Krwotoki zagrażające życiu – szczególnie krwotoki wewnątrzczaszkowe i zaotrzewnowe, które zawsze uznawane są za poważne powikłania. Mogą prowadzić do zgonu pacjenta.¹⁹
2. Małopłytkowość immunoalergiczna z zakrzepicą – paradoksalne powikłanie, w którym pomimo antykoagulacyjnego działania leku dochodzi do zakrzepicy, co może skutkować zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny.²⁰
3. Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne – w tym wstrząs anafilaktyczny, który stanowi bezpośrednie zagrożenie życia i wymaga natychmiastowej interwencji.²¹
4. Powikłania neurologiczne – związane z krwiakiem okołordzeniowym, który może prowadzić do trwałego porażenia.²²
5. Martwica skóry – zwykle w miejscu wstrzyknięcia, może prowadzić do konieczności chirurgicznego opracowania ran.²³
6. Uszkodzenie wątroby – od bezobjawowego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych po poważne, cholestatyczne uszkodzenie wątroby.²⁴

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania enoksaparyny u pacjentów z czynnikami ryzyka krwawień, takimi jak zmiany organiczne powodujące krwawienie, lub u osób poddawanych procedurom inwazyjnym. Jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na hemostazę (przeciwpłytkowych, przeciwzakrzepowych) dodatkowo zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.²⁵