Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Losminy

Produkt leczniczy Losmina, zawierający enoksaparynę sodową w dawkach 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml lub 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, wymaga zastosowania szeregu środków ostrożności i uwzględnienia specjalnych ostrzeżeń podczas leczenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności.¹

Identyfikowalność produktu

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie zapisywać nazwę oraz numer serii podawanego produktu Losmina.²

Ogólne zalecenia

Enoksaparyna sodowa nie powinna być stosowana zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi. Niedopuszczalne jest proste zastępowanie jednostek między różnymi produktami, ponieważ różnią się one procesem wytwarzania, masą cząsteczkową oraz swoistą aktywnością anty-Xa i anty-IIa. Różnice te wpływają na farmakokinetykę, aktywność biologiczną (m.in. aktywność przeciwtrombinową oraz interakcje z płytkami krwi), skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących stosowania specyficznych dla produktu Losmina.³

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Małopłytkowość poheparynowa w wywiadzie stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu enoksaparyny sodowej:

• Stosowanie Losminy jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących.⁴
• Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się przez kilka lat.
• U pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących, Losminę należy stosować z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.
• Decyzja o zastosowaniu enoksaparyny w takim przypadku powinna być podjęta po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny).Monitorowanie liczby płytek krwi

  Podczas stosowania Losminy istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Zjawisko to występuje zazwyczaj pomiędzy 5. a 21. dniem od rozpoczęcia leczenia. Ryzyko to jest szczególnie podwyższone u pacjentów:

  • Po operacjach, zwłaszcza kardiochirurgicznych
  • Z chorobami nowotworowymi⁶

  Zaleca się następujące postępowanie w zakresie monitorowania płytek krwi:

  1. Oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia Losminą
  2. Regularne wykonywanie oznaczenia w trakcie terapii
  3. Dodatkowe oznaczenie liczby płytek w przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową:
     • Nowy epizod tętniczej i/lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
     • Bolesne zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia
     • Reakcje alergiczne lub anafilaktoidalne podczas leczenia⁷

  Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia powyższych objawów i konieczności natychmiastowego poinformowania o nich lekarza. W przypadku potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie Losminą należy natychmiast przerwać i zastosować alternatywne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny.⁸

  Ryzyko krwotoków

  Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, podczas terapii Losminą może wystąpić krwawienie w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy dokładnie zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁹

  Zwiększone ryzyko krwawienia występuje w następujących sytuacjach:

  • Zaburzenia hemostazy
  • Choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie
  • Niedawno przebyty udar niedokrwienny
  • Ciężkie nadciśnienie tętnicze
  • Niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa
  • Przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne
  • Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę¹⁰

  Wpływ na badania laboratoryjne

  W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, Losmina nie wpływa w istotny sposób na:

  • Czas krwawienia
  • Ogólne parametry krzepnięcia krwi
  • Agregację płytek krwi
  • Wiązanie fibrynogenu z płytkami¹¹

  Przy stosowaniu wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Należy pamiętać, że wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności Losminy.¹²

  Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe i nakłucie lędźwiowe

  Podczas stosowania Losminy w połączeniu ze znieczuleniem rdzeniowym należy zachować szczególną ostrożność:

  • Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu Losminy w dawkach terapeutycznych.¹³
  • Istnieje ryzyko krwiaków okołordzeniowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny i znieczulenia rdzeniowego, prowadzących do długotrwałego lub trwałego porażenia.

  Ryzyko powikłań wzrasta w przypadku:

  • Używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
  • Jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę (np. NLPZ)
  • Pourazowych uszkodzeń
  • Wielokrotnych znieczuleń podpajęczynówkowych/zewnątrzoponowych
  • Zabiegów chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie
  • Deformacji kręgosłupa¹⁴

  Aby ograniczyć ryzyko krwawienia związane z jednoczesnym stosowaniem Losminy i znieczulenia rdzeniowego, należy:

  • Uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej
  • Wprowadzać lub usuwać cewnik zewnątrzoponowy w czasie słabego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny
  • Stosować dodatkowe środki ostrożności u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/min ze względu na wydłużony czas eliminacji enoksaparyny¹⁵

  W przypadku decyzji o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w połączeniu ze znieczuleniem rdzeniowym, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów deficytów neurologicznych, takich jak:

  • Ból środkowej części pleców
  • Deficyty czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych)
  • Zaburzenia czynności jelita grubego i/lub pęcherza moczowego¹⁶

  Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi wyżej wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia krwiaka okołordzeniowego niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z dekompresją rdzenia kręgowego.¹⁷

  Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

  Podczas stosowania Losminy, podobnie jak innych heparyn drobnocząsteczkowych, obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń, leczenie należy niezwłocznie przerwać.¹⁸

  Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

  Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach naczyniowych podczas leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów między podaniem kolejnych dawek Losminy.¹⁹

  Po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) należy przestrzegać następujących zaleceń:

  • W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową
  • Przy metodzie ucisku ręcznego należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po ostatniej dawce Losminy
  • Jeżeli kontynuacja leczenia Losminą jest konieczna, kolejną dawkę podajemy nie wcześniej niż 6-8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej
  • Miejsce zabiegu powinno być obserwowane pod kątem objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka²⁰

  Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

  Z uwagi na ryzyko krwotoku mózgowego, zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny, w tym Losminy, u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia. Podanie leku powinno być poprzedzone dokładną oceną stosunku korzyści do ryzyka w indywidualnym przypadku.²¹

  Sztuczne zastawki serca

  Skuteczność przeciwzakrzepowa Losminy u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca nie została odpowiednio zbadana. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.²²

  Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

  Losmina nie została odpowiednio zbadana u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. Badanie kliniczne, w którym kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymywały enoksaparynę (100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, wykazało, że u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki, prowadzące do śmierci matki i płodu.²³

  Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano pojedyncze doniesienia dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, stosujących enoksaparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.²⁴

  Pacjenci w podeszłym wieku

  W przypadku stosowania Losminy w dawkach profilaktycznych u osób w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień. Natomiast w dawkach leczniczych, zwłaszcza u pacjentów w wieku 80 lat i starszych, ryzyko powikłań krwotocznych może być zwiększone. Zaleca się:

  • Prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów
  • Rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST²⁵

  Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

  U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących Losminę należy wdrożyć następujące środki ostrożności:

  • Zwiększone narażenie: U tych pacjentów występuje zwiększone narażenie na enoksaparynę, co podwyższa ryzyko krwawień
  • Monitorowanie: Zaleca się wnikliwą obserwację kliniczną oraz możliwość monitorowania biologicznego poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa²⁶
  • Przeciwwskazania: Nie zaleca się stosowania Losminy u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak wystarczających danych w tej populacji, poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy²⁷

  Modyfikacja dawkowania Losminy jest konieczna w następujących przypadkach:

  • Ciężkie zaburzenia: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) konieczna jest modyfikacja dawkowania zarówno w dawkach leczniczych, jak i profilaktycznych²⁸
  • Łagodne i umiarkowane zaburzenia: Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek²⁹

  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

  Podczas stosowania Losminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy pamiętać, że modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.³⁰

  Pacjenci o niskiej masie ciała

  U pacjentów o niskiej masie ciała stosujących Losminę w dawkach profilaktycznych (niemodyfikowanych względem masy ciała) obserwowano zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Dotyczy to:

  • Kobiet o masie ciała <45 kg
  • Mężczyzn o masie ciała <57 kg

  W tej grupie pacjentów niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej.³¹

  Pacjenci otyli

  Pacjenci otyli (BMI >30 kg/m²) są w grupie zwiększonego ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek profilaktycznych Losminy u tych pacjentów nie zostały jednoznacznie określone. Nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki u pacjentów otyłych. Należy ich wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

  Leczenie Losminą, podobnie jak innymi heparynami, może prowadzić do hiperkaliemii poprzez hamowanie wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy. Ryzyko to jest szczególnie podwyższone u pacjentów:

  • Z cukrzycą
  • Z przewlekłą niewydolnością nerek
  • Z wcześniej występującą kwasicą metaboliczną
  • Przyjmujących leki mogące zwiększać stężenie potasu³³

  W takich przypadkach zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi.³⁴

  Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

  W trakcie leczenia Losminą zgłaszano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. W przypadku pojawienia się oznak i objawów sugerujących AGEP, należy natychmiast przerwać podawanie Losminy i rozważyć alternatywne leczenie.³⁵

  Zawartość sodu

  Losmina zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt jest zasadniczo „wolny od sodu” i może być stosowany przez pacjentów na diecie z ograniczeniem sodu.³⁶