Właściwości farmakokinetyczne
INZOLFI 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały określone na podstawie badań przeprowadzonych wśród zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Należy podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność terapeutyczną jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynoszącym 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest wysoki (≥85%), a biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Po rozpoczęciu leczenia, stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w okresie 1-2 miesięcy przy dawkowaniu raz na dobę, przy czym są one około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Warto podkreślić, że spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę fingolimodu. Choć obecność pokarmu powoduje nieznaczne zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu o 34%, to pole powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) pozostaje niezmienione. Z tego względu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod wykazuje znaczną dystrybucję w krwinkach czerwonych, gdzie odsetek jego dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Natomiast fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego czynny metabolit w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%).⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest duża i wynosi około 1 200±260 litrów, co świadczy o znacznej dystrybucji do tkanek. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u czterech zdrowych ochotników potwierdziły, że lek przenika przez barierę krew-mózg. W badaniu obejmującym 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, zaobserwowano, że średnia ilość fingolimodu i jego czynnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w procesie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Mechanizm eliminacji fingolimodu opiera się głównie na biotransformacji oksydacyjnej, katalizowanej przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy. Następnie związek ulega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Zaobserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został tylko częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Analiza profilu metabolitów po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego izotopowo [¹⁴C] wykazała, że głównymi składnikami we krwi (ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu) są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, natomiast średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w przedziale 6-9 dni. Istotnym zjawiskiem jest równoczesne zmniejszanie się stężeń fingolimodu i fosforanu fingolimodu w fazie terminalnej, co przekłada się na podobne okresy półtrwania dla obu związków.⁸

Po podaniu doustnym, około 81% dawki fingolimodu ulega wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów, przy czym proces ten przebiega powoli. Sam fingolimod oraz fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast stanowią główne składniki leku w kale, choć każdy z nich występuje tam w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Całkowity odzysk podanej dawki po 34 dniach wynosi około 89%.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Wielokrotne podawanie fingolimodu w dawce 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę prowadzi do proporcjonalnego do dawki zwiększenia stężenia zarówno fingolimodu, jak i fosforanu fingolimodu, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Analiza farmakokinetyki fingolimodu i jego czynnego metabolitu nie wykazała istotnych różnic między płciami (kobiety vs mężczyźni), różnymi grupami etnicznymi, a także między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce fingolimodu, których nasilenie jest zależne od stopnia niewydolności wątroby. Badania wykazały, że u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C wg skali Child-Pugha) nie obserwowano zmian w maksymalnym stężeniu (C_max) fingolimodu. Natomiast pole pod krzywą stężenia (AUC) fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹²

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) zaobserwowano zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu o 22%, podczas gdy AUC nie ulegało istotnym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Istotną zmianą jest wydłużenie pozornego okresu półtrwania fingolimodu – o ile u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby pozostaje on niezmieniony, to u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest wydłużony o około 50%.¹³

Z uwagi na zmiany w farmakokinetyce, fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg skali Child-Pugha). Należy zachować szczególną ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i powyżej) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawkowania od 0,25 mg do 0,5 mg.¹⁶

Analizy porównawcze wskazują, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu do stężenia fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.¹⁷