Działania niepożądane leku INZOLFI (fingolimod)

Lek INZOLFI zawierający fingolimod (chlorowodorek fingolimodu) w dawce 0,25 mg, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, wiąże się z określonym profilem działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Wśród najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) obserwowanych podczas terapii fingolimodem w dawce 0,5 mg wymienia się: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunkę (12,6%), kaszel (12,3%), grypę (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10%). Profil bezpieczeństwa został ustalony na podstawie obserwacji klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.²

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podczas leczenia fingolimodem zaobserwowano zwiększoną podatność na zakażenia. Całkowita częstość zakażeń przy stosowaniu dawki 0,5 mg wynosiła 65,1%, co było porównywalne z częstością w grupie placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami.³

Szczególnie niepokojące są przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadki śmiertelne, nawet przy stosowaniu zalecanej dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano również zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak wirusy (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca, wirus JC powodujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej), grzyby (np. kryptokoki, w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) lub bakterie (np. atypowe mykobakterie). Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu.⁴

Istotnym problemem jest również zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV, zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Zaleca się także regularne wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym wykonywanie rozmazu szyjkowego.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych obserwowano maksymalne spowolnienie częstości akcji serca w ciągu pierwszych 6 godzin od podania leku, ze średnim zmniejszeniem o 12-13 uderzeń na minutę przy dawce 0,5 mg. U pacjentów dorosłych stosujących tę dawkę rzadko obserwowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę.⁶

Bradykardia była najczęściej bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.⁷

Po rozpoczęciu leczenia fingolimodem 0,5 mg u 4,7% pacjentów dorosłych wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG). Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wystąpił u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących dawkę 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki.⁸

Ponadto, po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny, choć związek tych zdarzeń z fingolimodem pozostaje niepewny.⁹

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się również ze średnim zwiększeniem ciśnienia krwi o około 3 mmHg (skurczowe) i około 1 mmHg (rozkurczowe), obserwowanym około miesiąc po rozpoczęciu leczenia i utrzymującym się podczas terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg w porównaniu do 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi o ≥3x górną granicę normy (GGN), a u 1,8% pacjentów zwiększenie o ≥5x GGN.¹¹

Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, ale większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. U niewielkiej liczby pacjentów ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, wartości enzymu wróciły do normy po około 5 miesiącach.¹²

Powikłania neurologiczne

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano różne powikłania neurologiczne. Obserwowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego, takie jak udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM). Raportowano również przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego.¹³

Zgłaszano również przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) oraz ciężkiego zaostrzenia choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem. U dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych niż u dorosłych.¹⁴

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg. Większość przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali objawy takie jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, jednak u innych obrzęk plamki był bezobjawowy i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego.¹⁵

Obrzęk plamki zazwyczaj ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Szczególnie zwiększone ryzyko wystąpienia tego powikłania występuje u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u takich pacjentów w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu) oraz u chorych na cukrzycę.¹⁶

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), począwszy od pierwszego miesiąca terapii. W 24. miesiącu procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Zmniejszenie DLCO w 24. miesiącu wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo.¹⁷

Nowotwory złośliwe

Podczas stosowania fingolimodu obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa niż spodziewana w populacji ogólnej.¹⁸

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).¹⁹

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²⁰

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) profil bezpieczeństwa fingolimodu w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był ogólnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych. Jednak w tej grupie wiekowej obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych.²¹

Szczególnie niepokojące jest, że przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów pediatrycznych leczonych fingolimodem w porównaniu do 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Dodatkowo, wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością, a takie stany zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.²²

Tabela działań niepożądanych leku INZOLFI

Szczególne zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi leku INZOLFI

Zakażenia oportunistyczne

Z uwagi na immunosupresyjne działanie fingolimodu, szczególnym zagrożeniem są zakażenia oportunistyczne. Niektóre z nich, jak postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) wywołana przez wirusa JC czy kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, mogą mieć przebieg zagrażający życiu lub prowadzić do zgonu.²³

Istotnym problemem jest również zwiększone ryzyko zakażeń HPV i rozwoju nowotworów zależnych od HPV. Należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz przeprowadzać regularnie badania przesiewowe, w tym rozmaz szyjkowy.²⁴

Powikłania kardiologiczne

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem niesie ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu i przewodzenia serca. Bradykardia i wydłużenie odstępu PR w EKG są typowymi objawami występującymi w pierwszych godzinach po podaniu pierwszej dawki. W rzadkich przypadkach może dojść do ciężkich zaburzeń, jak pełny blok przedsionkowo-komorowy czy nawet przemijająca asystolia.²⁵

Konieczne jest zatem ścisłe monitorowanie pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu pierwszej dawki leku, zwłaszcza u osób z czynnikami ryzyka zaburzeń kardiologicznych.²⁶

Hepatotoksyczność

Terapia fingolimodem wiąże się z ryzykiem uszkodzenia wątroby, manifestującym się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych. U około 8% pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie aktywności ALT przekraczające 3-krotnie górną granicę normy. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się ostra niewydolność wątroby.²⁷

Regularne monitorowanie parametrów funkcji wątroby jest konieczne podczas terapii, szczególnie w pierwszych 12 miesiącach, kiedy występuje największe ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych.²⁸

Obrzęk plamki – szczególne ryzyko

Obrzęk plamki to powikłanie okulistyczne, które może wystąpić u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg. Szczególnie narażeni są pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (ryzyko 17%) oraz chorzy na cukrzycę.²⁹

Obrzęk ten może prowadzić do zaburzeń widzenia, jednak często bywa bezobjawowy i wykrywany dopiero podczas rutynowego badania okulistycznego. Z tego powodu zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w jego trakcie, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka.³⁰

Zwiększone ryzyko nowotworów

Leczenie fingolimodem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków, szczególnie chłoniaków nieziarniczych z komórek B i T. Zgłaszano również przypadki chłoniaków skórnych z limfocytów T, w tym ziarniniaka grzybiastego.³¹

Istnieje także zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów zależnych od HPV, co podkreśla znaczenie regularnych badań przesiewowych, w tym badań cytologicznych u kobiet.³²

Zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem obserwuje się więcej zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych niż u dorosłych. Szczególnie niepokojący jest wysoki odsetek napadów drgawkowych (5,6% u pacjentów leczonych fingolimodem vs 0,9% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Również zaburzenia depresyjne i lękowe są istotnym problemem w tej grupie wiekowej.³³

Te obserwacje podkreślają konieczność szczególnie uważnego monitorowania młodszych pacjentów, zwłaszcza pod kątem objawów neurologicznych i zaburzeń psychicznych, podczas terapii fingolimodem.³⁴