Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku INZOLFI

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania fingolimodu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach. Kompleksowa ocena toksyczności, potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozród i rozwój dostarczyła istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność ogólna i narządy docelowe

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał działanie toksyczne. Układ limfatyczny wykazywał szczególną wrażliwość, co objawiało się limfopenią oraz zanikiem tkanki limfoidalnej. W płucach obserwowano przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym. W sercu odnotowano ujemny efekt chronotropowy (zwolnienie akcji serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku gatunków zwierząt.²

Specyficznym dla szczurów działaniem niepożądanym była waskulopatia (patologia naczyń krwionośnych), która występowała po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata. Ekspozycja systemowa przy tej dawce stanowiła około 4-krotność ekspozycji (mierzonej jako AUC) u ludzi po podaniu klinicznej dawki 0,5 mg na dobę.³

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu przeprowadzona została w dwóch 2-letnich badaniach biologicznych na gryzoniach. W badaniu na szczurach nie zaobserwowano działania rakotwórczego nawet po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., która odpowiadała około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg.⁴

Z kolei w analogicznym badaniu na myszach stwierdzono zwiększoną częstość występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych. Dawki te odpowiadały około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.⁵

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego fingolimodu. Substancja nie indukowała mutacji genowych ani nie powodowała uszkodzeń strukturalnych chromosomów w standardowych testach oceniających potencjał genotoksyczny.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Badania nad wpływem fingolimodu na płodność nie wykazały negatywnego wpływu na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczurów, nawet po zastosowaniu największej testowanej dawki 10 mg/kg mc. Ekspozycja systemowa przy tej dawce odpowiadała około 150-krotności ekspozycji u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.⁷

Fingolimod wykazywał jednak wyraźne działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg. Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należały przetrwały pień tętniczy oraz wada przegrody komorowej.⁸

W badaniach na królikach pełna ocena działania teratogennego była utrudniona, jednak zaobserwowano istotne skutki zależne od dawki. Przy dawkach 1,5 mg/kg mc. i większych nastąpił wzrost śmiertelności zarodków i płodów, a przy dawce 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia we wzroście płodów. Ekspozycja na fingolimod u królików po podaniu tych dawek była zbliżona do ekspozycji obserwowanej u pacjentów.⁹

W badaniach rozwoju okołoporodowego u szczurów zaobserwowano zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na organizm matki. Jednocześnie masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem.¹⁰

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa fingolimodu jest jego zdolność do przenikania przez bariery biologiczne. Badania wykazały, że fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji, osiągając stężenia 2-3 razy większe od stężeń oznaczanych w osoczu matki.¹¹

Ponadto zarówno fingolimod, jak i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików, co potwierdza potencjalne ryzyko ekspozycji płodu na działanie leku.¹²

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu na młodych osobnikach szczurów, które wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną¹³
• Opóźnione dojrzewanie płciowe¹⁴
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH)¹⁵

Powyższe efekty nie zostały uznane za istotne działania niepożądane. Ogólna ocena wykazała, że działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były w większości porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura przy podobnych poziomach dawkowania.¹⁶

Zaobserwowano jednak kilka różnic specyficznych dla młodych osobników zwierząt, takich jak:

• Zmiany w mineralnej gęstości kości po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych¹⁷
• Zaburzenia neurobehawioralne w postaci osłabionej reakcji wzdrygnięcia na bodziec akustyczny przy dawkach 1,5 mg/kg mc. i większych¹⁸
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach, który był obserwowany u dorosłych szczurów¹⁹

Wyniki badań przedklinicznych dostarczyły istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem fingolimodu i stanowiły podstawę do opracowania odpowiednich zaleceń i środków ostrożności podczas stosowania leku INZOLFI w praktyce klinicznej.