Działania niepożądane
Inegy 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane leku INEGY

Produkt leczniczy INEGY, zawierający ezetymib oraz symwastatynę, został poddany szczegółowej ocenie bezpieczeństwa w badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów. Zebrane dane umożliwiły identyfikację szeregu działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii tym lekiem. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu działań niepożądanych na podstawie danych z badań klinicznych oraz obserwacji porejestracyjnych.¹

Przegląd profilu bezpieczeństwa

W przeprowadzonych badaniach klinicznych zidentyfikowano działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem INEGY (N=2404), które występowały częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (N=1340). Dodatkowo zebrano dane dotyczące działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych produktem INEGY (N=9595) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie statyny (N=8883), a także dane pochodzące z raportów porejestracyjnych dotyczących produktu INEGY, ezetymibu lub symwastatyny.²

Działania niepożądane w populacji ogólnej

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem INEGY, uwzględniając klasyfikację układów i narządów oraz częstość występowania. Przyjęto następującą klasyfikację częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).³

Szczegółowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych

Miopatia i rabdomioliza

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%).⁴

Zaobserwowano również przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM), miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM obejmują utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami. Biopsja mięśni w takich przypadkach wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia, a poprawa następuje w wyniku zastosowania leków immunosupresyjnych.⁵

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zaobserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x górnej granicy normy, nieprzerwanie) u 3% pacjentów (4 osób) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej (≥ 10x górnej granicy normy) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.⁶

Należy zaznaczyć, że badanie to nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek.⁷

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów leczonych produktem INEGY w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę produktu leczniczego zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa w obu grupach.⁸

Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych produktem INEGY oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię definiowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x górnej granicy normy lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x górnej granicy normy.⁹

Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x górnej granicy normy i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x górnej granicy normy z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek.¹⁰

Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x górnej granicy normy) w grupie otrzymującej produkt INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej produkt INEGY oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.¹¹

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących produkt INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹²

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych produktem INEGY i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem INEGY i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x górnej granicy normy) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem INEGY w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.¹³

W badaniu SHARP nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej produktem INEGY, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.¹⁴

Badania diagnostyczne

W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3x górnej granicy normy) u pacjentów leczonych produktem INEGY wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia.¹⁵

Istotne klinicznie zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (≥ 10x górnej granicy normy) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem INEGY.¹⁶

Zespół nadwrażliwości

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.¹⁷

Zaburzenia metaboliczne

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i glukozy w surowicy na czczo.¹⁸ Częstość występowania cukrzycy zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).¹⁹

Zaburzenia funkcji poznawczych

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów.²⁰

Inne działania niepożądane

Zgłaszano również występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny:²¹

• Zaburzenia snu, w tym koszmary senne
• Zaburzenia funkcji seksualnych

Monitorowanie bezpieczeństwa leku

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.²²