Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego INEGY obejmują parametry dotyczące zarówno ezetymibu, jak i symwastatyny – dwóch substancji czynnych, które przy jednoczesnym podaniu nie wykazują istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tych substancji oraz ich właściwości w określonych grupach pacjentów.¹

Biorównoważność produktu INEGY

Przeprowadzone badania wykazały, że stosowanie produktu leczniczego INEGY jest biorównoważne z jednoczesnym podawaniem ezetymibu i symwastatyny jako osobnych preparatów.²

Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym podlega szybkiemu wchłanianiu i w znacznym stopniu jest sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cₘₐₓ) występują w przeciągu 1-2 godzin dla glukuronidu ezetymibu i 4-12 godzin dla samego ezetymibu. Z uwagi na niemal całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w roztworach wodnych, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań, nie jest możliwe określenie bezwzględnej biodostępności tej substancji. Należy zauważyć, że spożywanie posiłków (niezależnie od zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność ezetymibu stosowanego w postaci tabletek 10 mg.³

Symwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się niewielkim wchłanianiem beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego – mniej niż 5% dawki. Tak niska biodostępność wynika ze znacznego wychwytu tej substancji w wątrobie. Główne metabolity symwastatyny obecne w ludzkim osoczu to beta-hydroksykwas oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity. Warto podkreślić, że profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie wykazuje zależności od tego, czy symwastatyna została podana na czczo czy bezpośrednio przed posiłkiem testowym.⁴

Dystrybucja

Dystrybucja ezetymibu i jego metabolitów charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza: ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, natomiast glukuronid ezetymibu w zakresie 88-92%.⁵

Symwastatyna oraz jej beta-hydroksykwas również wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 95%. Badania farmakokinetyczne symwastatyny po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek wskazują na brak kumulacji leku przy wielokrotnym podawaniu. W przeprowadzonych badaniach maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu obserwowano między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.⁶

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu odbywa się głównie w jelicie cienkim i wątrobie, gdzie substancja ta podlega sprzęganiu z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie jest wydalana z żółcią. U wszystkich badanych gatunków odnotowano jedynie minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). W osoczu wykrywane są głównie dwie pochodne leku: ezetymib stanowiący 10-20% całkowitego stężenia leku oraz glukuronid ezetymibu stanowiący 80-90%. Oba związki charakteryzują się powolną eliminacją z osocza, co wynika ze znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania zarówno ezetymibu, jak i jego glukuronidu wynosi około 22 godziny.⁷

Symwastatyna jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu – silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Symwastatyna jest dobrze wchłaniana, a następnie w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, przy czym wielkość tego wychwytu zależy od przepływu krwi w wątrobie. Głównym miejscem działania symwastatyny jest wątroba, a powstałe metabolity wydzielane są do żółci. W konsekwencji, dostępność aktywnej formy leku w krążeniu ogólnym jest bardzo niewielka.⁸

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, średni okres półtrwania wynosił 1,9 godziny.⁹

Eliminacja

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem C¹⁴ (20 mg) u ludzi, całkowite stężenie ezetymibu w osoczu stanowiło około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W okresie 10-dniowej zbiórki około 78% całkowitej dawki izotopu wykryto w stolcu, a 11% w moczu. Po upływie 48 godzin od podania leku nie stwierdzono już wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.¹⁰

Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Symwastatyna stanowi substrat dla transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Badania z wykorzystaniem znakowanej symwastatyny podawanej doustnie u ludzi wykazały, że w ciągu 96 godzin około 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiada sumie wchłoniętych metabolitów wydzielonych z żółcią oraz niewchłoniętego leku. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% podanej dawki wydalano z moczem w postaci inhibitorów.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Wchłanianie i metabolizm ezetymibu u dzieci i młodzieży w wieku 10-18 lat wykazują podobny profil jak u osób dorosłych. Po przeliczeniu na całkowity ezetymib, nie stwierdzono znamiennych różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi. Należy jednak podkreślić, że brak jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych w populacji dzieci poniżej 10. roku życia. Doświadczenie kliniczne w pediatrii obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 12

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (≥65 lat) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu krwi jest około dwukrotnie większe niż u osób młodych (18-45 lat). Pomimo tej różnicy, skuteczność mierzona zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i młodszych.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne (10 mg na dobę przez 14 dni) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem 1. a 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów”>14}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min) po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Warto odnotować, że u dodatkowego pacjenta uczestniczącego w badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie całkowitego ezetymibu zwiększyło się aż 12-krotnie.¹⁵

Badania z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) wykazały, że stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA (symwastatyny) były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

Płeć

U kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco większe (o około <20%) niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie wykazano istotnych różnic pod względem skuteczności (zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL) oraz profilu bezpieczeństwa podczas stosowania ezetymibu u obu płci.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 17

Polimorfizm genetyczny

Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 charakteryzują się mniejszą aktywnością białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w porównaniu z pacjentami o najczęściej występującym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. ^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy”>18}