Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy INEGY, zawierający ezetymib i symwastatynę, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami z uwagi na różnorodne mechanizmy. Interakcje te mogą wynikać z hamowania pewnych enzymów (np. CYP3A4) i/lub szlaków transporterów (np. OATP1B), co może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, zwiększając ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy¹.

Należy zawsze sprawdzać informacje o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, aby uzyskać dane o możliwych interakcjach z symwastatyną i/lub ezetymibem oraz o ewentualnych zmianach dotyczących enzymów lub transporterów, które mogą wymagać dostosowania dawki i schematów leczenia².

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą przede wszystkim leków obniżających stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą powodować miopatię. W przypadku INEGY szczególnie istotne są interakcje z następującymi grupami leków:

• Fibraty – ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Dodatkowo, występuje farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem, powodująca zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu³.
• Niacyna (kwas nikotynowy) – rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę)⁴.

Ponadto, fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu INEGY i fibratów⁵.

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje z lekami zwiększające ryzyko miopatii/rabdomiolizy

Istnieje szereg substancji leczniczych, które poprzez różne mechanizmy mogą wpływać na farmakokinetykę symwastatyny i ezetymibu, zwiększając ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich:

Leki przeciwwskazane z INEGY

• Silne inhibitory CYP3A4 – itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna⁶
• Inhibitory proteazy HIV – np. nelfinawir, oraz boceprewir, telaprewir, nefazodon, kobicystat⁷
• Cyklosporyna – znacznie zwiększa ekspozycję na ezetymib oraz symwastatynę⁹
• Gemfibrozyl – zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny oraz stężenie ezetymibu¹⁰

Leki niezalecane z INEGY

• Inne fibraty – zwiększają ryzyko działań niepożądanych¹¹
• Kwas fusydowy – zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy¹²
• Niacyna (≥ 1 g/dobę) – zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy¹³

Leki wymagające ograniczenia dawki INEGY

• Amiodaron – nie stosować dawki większej niż INEGY 10 mg + 20 mg na dobę¹⁴
• Amlodypina – nie stosować dawki większej niż INEGY 10 mg + 20 mg na dobę¹⁵
• Werapamil – nie stosować dawki większej niż INEGY 10 mg + 20 mg na dobę¹⁶
• Diltiazem – nie stosować dawki większej niż INEGY 10 mg + 20 mg na dobę¹⁷
• Lomitapid – u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować dawki większej niż INEGY 10 mg + 40 mg na dobę¹⁸
• Elbaswir, Grazoprewir – nie zaleca się stosowania dawki większej niż INEGY 10 mg + 40 mg na dobę¹⁹

Szczególne przypadki interakcji

• Daptomycyna – należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko²⁰
• Sok grejpfrutowy – należy unikać spożycia soku grejpfrutowego podczas stosowania INEGY²¹
• Kolchicyna – u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie oba te leki²²
• Ryfampicyna – jako silny induktor CYP3A4 może powodować utratę skuteczności działania symwastatyny u pacjentów długotrwale leczonych²³

Interakcje INEGY z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii lekiem INEGY wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane statyn, w tym symwastatyny zawartej w INEGY, szczególnie dotyczące wątroby. Regularne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności poprzez:

• Nasilenie metabolizmu wątrobowego, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka uszkodzenia komórek wątrobowych
• Potencjalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, co może maskować objawy toksycznego wpływu leku na wątrobę
• Nasilenie obciążenia wątroby, co przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez wątrobę może prowadzić do kumulacji toksycznego działania

Zaleca się znaczne ograniczenie lub unikanie spożywania alkoholu podczas terapii lekiem INEGY, a w przypadku pacjentów z chorobami wątroby, całkowitą abstynencję. Pacjenci powinni być świadomi, że jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększyć ryzyko hepatotoksyczności i miopatii.

Tabela interakcji lekowych INEGY

Wpływ INEGY na farmakokinetykę innych leków

Ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 i nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę²⁴.

Symwastatyna nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 3A4, więc nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez ten enzym²⁵.

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję INEGY z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi:

• Warfaryna i inne pochodne kumaryny, fluindion – w badaniach klinicznych symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie tych leków przeciwzakrzepowych, a wartości INR zwiększały się z 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u osób chorych. Odnotowano również rzadkie przypadki zwiększenia wartości INR podczas stosowania ezetymibu z tymi lekami. Zaleca się monitorowanie INR podczas jednoczesnego stosowania INEGY z warfaryną, pochodnymi kumaryny lub fluindionem²⁶.