Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inegy 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku INEGY, zawierającego ezetymib i symwastatynę, obejmują szereg badań dotyczących toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Wyniki tych badań umożliwiają ocenę potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego u ludzi.¹

Toksyczność skojarzonego stosowania ezetymibu i symwastatyny

W badaniach skojarzonego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowano, że działania toksyczne były podobne do tych wywoływanych przez statyny stosowane w monoterapii. Należy jednak zaznaczyć, że niektóre z obserwowanych działań toksycznych były bardziej nasilone niż w przypadku monoterapii statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i/lub farmakodynamicznym występującym przy terapii skojarzonej. Co istotne, w badaniach klinicznych takie interakcje nie były obserwowane.²

Wpływ na mięśnie szkieletowe

W badaniach na szczurach miopatie (uszkodzenia mięśni) występowały wyłącznie po ekspozycji na dawki znacznie przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Konkretnie, obserwowano je przy dawkach około 20-krotnie przewyższających wartości AUC dla symwastatyny i dawkach 1800-krotnie wyższych od wartości AUC dla jej aktywnego metabolitu. Na podstawie uzyskanych danych nie stwierdzono, aby jednoczesne stosowanie ezetymibu z symwastatyną nasilało potencjał miotoksyczny symwastatyny.³

Wpływ na wątrobę

Podczas jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn psom (przy ekspozycji mniejszej lub równej wartości AUC określonej dla ludzi) zaobserwowano wpływ na wątrobę, który charakteryzował się wyraźnym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej.⁴

U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę, obserwowano następujące zmiany histopatologiczne w wątrobie:⁵

• Hiperplazja nabłonka dróg żółciowych
• Akumulacja barwnika w tkance wątrobowej
• Nacieki komórek jednojądrzastych
• Obecność małych hepatocytów

Co istotne, zmiany te nie postępowały pomimo kontynuowania podawania leków przez okres do 14 miesięcy. Po zakończeniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian w wątrobie. Należy podkreślić, że zaobserwowane zmiany odpowiadały zmianom opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) lub były związane z bardzo niskim stężeniem cholesterolu uzyskanym u badanych psów.⁶

Wpływ teratogenny i na reprodukcję

Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazało działania teratogennego w badaniach na szczurach. U królików zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego u płodów, które obejmowały zrośnięcie kręgów ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁷

Badania genotoksyczności

W serii badań przeprowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro, stosowanie ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu z symwastatyną nie wykazało działania genotoksycznego, co wskazuje na brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego.⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ezetymibu

Toksyczność przewlekła

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały istnienia specyficznych narządów szczególnie wrażliwych na toksyczne działanie tej substancji.⁹

Wpływ na układ żółciowy

U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥ 0,03 mg/kg na dobę, stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Jednak w dłuższym badaniu trwającym rok, w którym psom podawano lek w znacznie wyższych dawkach, dochodzących do 300 mg/kg na dobę, nie obserwowano zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani innych negatywnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych.¹⁰

Należy zaznaczyć, że nie jest jasne, czy wyniki tych badań można bezpośrednio odnieść do ludzi. Nie można zatem całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych u pacjentów stosujących ezetymib w dawkach terapeutycznych.¹¹

Badania rakotwórczości

Długotrwałe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak potencjału kancerogennego tej substancji.¹²

Wpływ na rozrodczość

Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie stwierdzono również działania teratogennego u szczurów i królików, ani negatywnego wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Potwierdzono, że ezetymib stosowany w wysokich dawkach wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹³

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania symwastatyny

Konwencjonalne badania farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że stosowanie symwastatyny nie wiąże się z żadnym dodatkowym zagrożeniem dla pacjenta, poza ryzykiem wynikającym z mechanizmu działania tej substancji.¹⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów. Również nie odnotowano negatywnego wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.¹⁵