Specjalne ostrzeżenia dotyczące miopatii i rabdomiolizy

Produkt leczniczy INEGY, zawierający ezetymib i symwastatynę, może wywoływać działania niepożądane związane z układem mięśniowym. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem, jednak przypadki te występowały bardzo rzadko również podczas monoterapii ezetymibem oraz podczas jego stosowania z innymi lekami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy¹.

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni, której towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości przekraczających ponad 10-krotnie górną granicę normy (GGN). Miopatia może rozwinąć się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią, która w rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu².

Częstotliwość występowania miopatii w zależności od dawki

Ryzyko miopatii jest zależne od dawki symwastatyny. W badaniach klinicznych częstość występowania miopatii przy dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg symwastatyny wynosiła odpowiednio około 0,03%, 0,08% i 0,61%. W badaniu na pacjentach po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymujących 80 mg symwastatyny na dobę, częstość miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów stosujących dawkę 20 mg³.

Ze względu na zwiększone ryzyko, produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których leczenie niższymi dawkami nie przyniosło oczekiwanych efektów, a potencjalne korzyści przewyższają ryzyko⁴.

Dane z badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa

W badaniu IMPROVE-IT, obejmującym 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, częstość występowania miopatii wynosiła 0,2% w grupie otrzymującej INEGY (10 mg + 40 mg) i 0,1% w grupie otrzymującej samą symwastatynę (40 mg). Miopatię definiowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN⁵.

W innym badaniu, obejmującym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, częstość występowania miopatii wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących INEGY (10 mg + 20 mg) i 0,1% w grupie placebo⁶.

Czynniki zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii jest większe u:

• pacjentów leczonych wysokimi dawkami symwastatyny (szczególnie 80 mg)
• pacjentów pochodzenia azjatyckiego (szczególnie chińskiego)
• pacjentów z genotypem SLCO1B1 c.521T>C (zwłaszcza u homozygot CC, u których ryzyko miopatii wynosi około 15% rocznie przy dawce 80 mg symwastatyny)
• pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wchodzące w interakcje z symwastatyną

U pacjentów narodowości chińskiej ryzyko miopatii wynosiło około 0,24%, podczas gdy u pacjentów innych narodowości – około 0,05%. Ze względu na zwiększone ryzyko, u pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie niższych dawek produktu INEGY⁷.

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakterystycznymi cechami IMNM są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami⁸.

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu INEGY z następującymi lekami⁹:

Leki przeciwwskazane z INEGY

• Silne inhibitory CYP3A4:
  • Azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol)
  • Antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna)
  • Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
  • Leki przeciwwirusowe (boceprewir, telaprewir)
  • Nefazodon
  • Produkty zawierające kobicystat
• Inne leki:
  • Cyklosporyna
  • Danazol
  • Gemfibrozyl

Leki wymagające dostosowania dawki INEGY

• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (dawka INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg):
  • Amiodaron
  • Amlodypina
  • Werapamil
  • Diltiazem
  • Flukonazol
• Inhibitory BCRP (dawka INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg):
  • Elbaswir
  • Grazoprewir
• Lomitapid – u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać dawek INEGY przekraczających 10 mg + 40 mg

Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania z kwasem fusydowym

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo z produlem INEGY nie jest zalecane. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie produktem INEGY należy przerwać na cały czas trwania terapii kwasem fusydowym. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego¹⁰.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania z niacyną

Należy unikać podawania produktu INEGY w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Ryzyko miopatii jest szczególnie wysokie u pacjentów pochodzenia azjatyckiego otrzymujących te leki jednocześnie¹¹.

Stosowanie z daptomycyną

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu INEGY z daptomycyną, ponieważ zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas takiego skojarzenia. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania produktu INEGY u pacjentów otrzymujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko¹².

Monitorowanie i postępowanie w przypadku ryzyka miopatii

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub gdy istnieją inne możliwe przyczyny zwiększenia jej aktywności, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5x GGN), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia^{Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia}

Przed rozpoczęciem leczenia produktem INEGY należy poinformować pacjentów o ryzyku miopatii i zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia¹⁴.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii:

• wiek ≥ 65 lat
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• nieleczona niedoczynność tarczycy
• dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie osobistym lub rodzinnym
• wcześniejsze działania niepożądane ze strony układu mięśniowego po zastosowaniu statyn lub fibratów
• uzależnienie od alkoholu

U tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK i rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia^{Postępowanie podczas leczenia}

Jeśli podczas leczenia produktem INEGY wystąpią objawy mięśniowe (ból, osłabienie, tkliwość), należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli:

• aktywność CK jest znacznie zwiększona (> 5x GGN)
• objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK jest < 5x GGN
• podejrzewa się miopatię z jakiegokolwiek powodu

Zaleca się również przerwanie stosowania produktu INEGY na kilka dni przed planowanym poważnym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku istotnych interwencji internistycznych lub chirurgicznych¹⁶.

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne podanie produktu INEGY lub innej statyny w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle monitorując pacjenta¹⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

Monitorowanie enzymów wątrobowych

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥ 3x GGN)¹⁸.

W badaniu IMPROVE-IT częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej INEGY (10 mg + 40 mg) i w grupie otrzymującej symwastatynę (40 mg) wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%¹⁹.

Zaleca się wykonanie testów czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem INEGY, a następnie gdy jest to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których zwiększono dawkę do 10 mg + 80 mg, należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawki, 3 miesiące po zmianie, a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia²⁰.

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy monitorować wyniki badań wątroby. Jeśli aktywność aminotransferaz zwiększa się do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, należy odstawić lek²¹.

Warto pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, zatem wzrost ALT z jednoczesnym wzrostem CK może wskazywać na miopatię²².

Niewydolność wątroby

Zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem INEGY wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny, nie należy wznawiać leczenia produktem INEGY²³.

Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania produktu INEGY u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby²⁴.

Produkt INEGY należy stosować ostrożnie u osób regularnie spożywających znaczne ilości alkoholu²⁵.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko cukrzycy

Niektóre dane wskazują, że statyny mogą podnosić stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ponieważ korzyści z redukcji ryzyka chorób naczyniowych przewyższają to ryzyko, nie powinno to być powodem przerwania terapii statynami²⁶.

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić monitorowanie zgodnie z lokalnymi wytycznymi^{Dzieci i młodzież}

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną oceniono u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W ograniczonym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe, jednak nie ma badań dotyczących stosowania dłuższego niż 33 tygodnie²⁹.

Miastenia rzekomoporaźna i miastenia oczna

Odnotowano przypadki, w których statyny indukowały de novo lub nasilały wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W razie nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu INEGY³⁰.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w związku ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem INEGY³¹.

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu INEGY z warfaryną, inną pochodną kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego)³².

Substancje pomocnicze

INEGY zawiera laktozę jednowodną (58,2 mg w tabletce 10 mg + 10 mg; 126,5 mg w tabletce 10 mg + 20 mg; 262,9 mg w tabletce 10 mg + 40 mg; 535,8 mg w tabletce 10 mg + 80 mg), dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³³.

Produkt leczniczy INEGY zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”³⁴.