Właściwości farmakokinetyczne leku Imipenem/Cilastatin Kabi

Imipenem/Cilastatin Kabi zawiera dwie substancje czynne: imipenem (500 mg w postaci jednowodnej) oraz cylastatynę (500 mg w postaci soli sodowej), które wykazują odmienne, ale uzupełniające się profile farmakokinetyczne. Cylastatyna, jako inhibitor enzymu dehydropeptydazy-I, hamuje nerkowy metabolizm imipenemu, umożliwiając osiągnięcie terapeutycznych stężeń antybiotyku zarówno w osoczu, jak i w moczu.¹

Wchłanianie obu składników

Po podaniu dożylnym leku Imipenem/Cilastatin Kabi w infuzji trwającej 20 minut uzyskuje się stężenia maksymalne obu substancji czynnych zależne od zastosowanej dawki. W przypadku imipenemu stężenia maksymalne w osoczu wynoszą od 12 do 20 μg/ml po dawce 250 mg + 250 mg, od 21 do 58 μg/ml po dawce 500 mg + 500 mg oraz od 41 do 83 μg/ml po dawce 1000 mg + 1000 mg. Średnie wartości maksymalnych stężeń dla tych dawek wynoszą odpowiednio 17, 39 i 66 μg/ml.²

Dla cylastatyny stężenia maksymalne w osoczu mieszczą się w zakresie od 21 do 26 μg/ml po dawce 250 mg + 250 mg, od 21 do 55 μg/ml po dawce 500 mg + 500 mg oraz od 56 do 88 μg/ml po dawce 1000 mg + 1000 mg. Średnie maksymalne stężenia cylastatyny dla wspomnianych dawek wynoszą odpowiednio 22, 42 i 72 μg/ml.³

Stężenie imipenemu w osoczu zmniejsza się do poziomu 1 μg/ml lub niższego w ciągu czterech do sześciu godzin po podaniu.⁴

Dystrybucja

Zarówno imipenem, jak i cylastatyna wiążą się z białkami osocza w ograniczonym stopniu. Imipenem wiąże się z białkami ludzkiej surowicy krwi w około 20%, natomiast cylastatyna w około 40%.⁵

Metabolizm

Imipenem stosowany w monoterapii ulega szybkiemu metabolizmowi w nerkach przy udziale enzymu dehydropeptydazy-I. Wydalanie niezmienionego leku z moczem waha się od 5 do 40% podanej dawki, ze średnią wartością wynoszącą 15-20%. Jednoczesne podawanie cylastatyny hamuje ten proces, umożliwiając osiągnięcie terapeutycznych stężeń imipenemu.⁶

Cylastatyna jest w niewielkim stopniu metabolizowana, a około 10% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitu N-acetylowego, który wykazuje porównywalną do cylastatyny aktywność hamującą dehydropeptydazę-I.⁷

Eliminacja

Imipenem charakteryzuje się okresem półtrwania w osoczu wynoszącym około 1 godziny. Około 70% podanej dawki antybiotyku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin. Po tym czasie nie obserwuje się dalszego wydalania z moczem. Wydalanie z kałem jest praktycznie nieistotne.⁸

Po podaniu imipenemu z cylastatyną w dawce 500 mg + 500 mg, stężenie imipenemu w moczu utrzymuje się powyżej 10 µg/ml przez okres do 8 godzin. Pozostała część dawki jest wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów.⁹

Cylastatyna również ma okres półtrwania w osoczu wynoszący około 1 godziny. Około 70-80% podanej dawki cylastatyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin, po czym nie obserwuje się dalszego wydalania.¹⁰

Aktywność enzymu dehydropeptydazy-I w nerkach powraca do wartości prawidłowych wkrótce po eliminacji cylastatyny z krwiobiegu.¹¹

Przy podawaniu leku Imipenem/Cilastatin Kabi co 6 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie obserwuje się kumulacji imipenemu w osoczu ani w moczu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce imipenemu i cylastatyny. Wartości AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) zwiększają się proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek.<sup data-drug="Imipenem/Cilastatin Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym imipenemu z cylastatyną w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u pacjentów z lekkimi (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m2) i ciężkimi (CrCL 80 ml/min/1,73 m2), a wartość AUC cylastatyny zwiększyła się odpowiednio 1,6-krotnie, 2,0-krotnie i 6,2-krotnie u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.”>13

U pacjentów badanych w okresie 24 godzin po hemodializie, którym podano dawkę jednorazową 250 mg + 250 mg, wartości AUC imipenemu i cylastatyny wzrosły odpowiednio 3,7-krotnie i 16,4-krotnie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

W miarę pogarszania się czynności nerek obserwuje się zmniejszenie wydalania z moczem, klirensu nerkowego oraz klirensu osoczowego zarówno imipenemu, jak i cylastatyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawki.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka imipenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie została w pełni określona. Ponieważ imipenem jest metabolizowany przez wątrobę jedynie w ograniczonym zakresie, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na jego parametry farmakokinetyczne. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zaleca się modyfikacji dawkowania.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (w wieku od 3 miesięcy do 14 lat) parametry farmakokinetyczne imipenemu różnią się istotnie od wartości obserwowanych u dorosłych. Średni klirens (CL) oraz objętość dystrybucji (Vdss) imipenemu są o około 45% większe niż u pacjentów dorosłych, co wskazuje na szybszą eliminację leku u młodszych pacjentów.¹⁷

Wartość AUC dla imipenemu po podaniu dawki (15 mg + 15 mg)/kg mc. u dzieci i młodzieży była o około 30% większa niż u dorosłych, którym podano dawkę 500 mg + 500 mg. Przy większych dawkach, narażenie ogólnoustrojowe dzieci i młodzieży, którym podano (25 mg + 25 mg)/kg mc., było o 9% większe niż u dorosłych, którym podano dawkę 1000 mg + 1000 mg.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (od 65 do 75 lat z prawidłową dla wieku czynnością nerek) farmakokinetyka imipenemu z cylastatyną po podaniu jednorazowej dawki 500 mg + 500 mg w infuzji dożylnej trwającej 20 minut odpowiadała parametrom przewidywanym u pacjentów z nieznacznymi zaburzeniami czynności nerek, u których nie jest konieczna modyfikacja dawki.¹⁹

Średnie okresy półtrwania imipenemu i cylastatyny w osoczu w tej grupie wiekowej wyniosły odpowiednio 91 ± 7,0 minut i 69 ± 15 minut. Podawanie dawek wielokrotnych nie wpływa na farmakokinetykę obu substancji i nie obserwuje się ich kumulacji.²⁰