Interakcje leku
Fluxazol 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol wykazuje istotne klinicznie interakcje z wieloma produktami leczniczymi, wynikające głównie z jego działania hamującego na izoenzymy cytochromu P450. Jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9, umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 oraz inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu, hamowanie aktywności enzymów utrzymuje się przez 4 do 5 dni po jego odstawieniu, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii.¹

Leki przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem

Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, szczególnie kardiologicznych, jednoczesne stosowanie flukonazolu z następującymi lekami jest przeciwwskazane:

• Cyzapryd – jednoczesne podawanie flukonazolu i cyzaprydu powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc, co może prowadzić do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę jednocześnie z 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę zwiększa znacząco stężenie cyzaprydu w osoczu.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg i większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu serca, zależnych od wydłużenia odstępu QTc. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem w dawkach 400 mg lub większych.³
• Astemizol – jednoczesne stosowanie może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, zwiększając ryzyko wydłużenia odstępu QT i wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁷

Leki niezalecane przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci sercowej. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

Leki wymagające szczególnej ostrożności przy stosowaniu z flukonazolem

Amiodaron – jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może wydłużyć odstęp QT. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu dużych dawek flukonazolu (800 mg).⁹

Wpływ innych leków na flukonazol

• Ryfampicyna – zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca okres półtrwania flukonazolu o 20%. U pacjentów jednocześnie przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.¹⁰
• Hydrochlorotiazyd – przy wielokrotnym dawkowaniu może zwiększać stężenie flukonazolu w osoczu o 40%. Jest to jednak efekt o niewielkim zakresie, który zwykle nie wymaga zmiany dawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących diuretyki.¹¹

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol może wpływać na stężenie i metabolizm wielu leków, co przedstawiono poniżej:

• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie wskutek hamowania CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹²
• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się monitorowanie stężenia i dostosowanie dawkowania w razie potrzeby.¹³
• Amfoterycyna B – badania na myszach wykazały niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane.¹⁴
• Leki przeciwzakrzepowe – flukonazol może wydłużać czas protrombinowy u pacjentów przyjmujących warfarynę (2-krotnie), co może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawień. U osób stosujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu należy regularnie kontrolować czas protrombinowy i w razie potrzeby modyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.¹⁵
• Benzodiazepiny krótko działające (midazolam, triazolam) – flukonazol zwiększa stężenie i okres półtrwania tych leków, nasilając ich działanie psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu (200 mg) i midazolamu (7,5 mg) zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie. Dla triazolamu (0,25 mg) i flukonazolu (200 mg) wartości te wynoszą odpowiednio 4,4 i 2,3. Konieczne może być zmniejszenie dawek benzodiazepin.¹⁶
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%, co może prowadzić do efektów toksycznych. Konieczne może być dostosowanie dawkowania karbamazepiny.¹⁷
• Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie tych leków, które są metabolizowane przez CYP3A4. Zaleca się częste kontrolowanie pod kątem działań niepożądanych.¹⁸
• Celekoksyb – flukonazol (200 mg/dobę) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu (200 mg) odpowiednio o 68% i 134%. Może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.¹⁹
• Cyklofosfamid – jednoczesne stosowanie z flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie tych parametrów.²⁰
• Fentanyl – flukonazol opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do zwiększenia jego stężenia i wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle monitorować pacjenta i w razie potrzeby dostosować dawkowanie fentanylu.²¹
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna, symwastatyna, fluwastatyna) – jednoczesne stosowanie z flukonazolem zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów tych powikłań oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej lub rozpoznania/podejrzenia miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA.²²
• Olaparyb – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa stężenie olaparybu w osoczu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, a jeśli jest nieuniknione, maksymalna dawka olaparybu nie powinna przekraczać 200 mg dwa razy na dobę.²³

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Konieczne może być zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²⁴
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu przez hamowanie CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo potwierdzających tę interakcję.²⁵
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie wskutek hamowania metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne może być dostosowanie dawki syrolimusu w zależności od stężenia i/lub działania leku.²⁶
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie, wskutek hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększone stężenie takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu.²⁷

Interakcje z innymi grupami leków

• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174), który jest głównie odpowiedzialny za antagonizm receptora angiotensyny II. Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze pacjenta.²⁸
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczna modyfikacja dawki metadonu.²⁹
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa stężenia NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Dla flurbiprofenu Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o 23% i 81%, a dla ibuprofenu (izomer S-(+)) o 15% i 82%. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych NLPZ i w razie potrzeby modyfikację dawkowania.³⁰
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie flukonazolu (200 mg) i fenytoiny (250 mg dożylnie) zwiększa AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej toksycznego działania.³¹
• Prednizon – odnotowano przypadek ostrej niewydolności kory nadnerczy u pacjenta po przeszczepie wątroby leczonego prednizonem, u którego odstawiono flukonazol po 3-miesięcznej terapii. Przypuszcza się, że odstawienie flukonazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie monitorować objawy niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu.³²
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC nawet o 80%. Zanotowano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie przyjmujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy monitorować objawy toksyczności ryfabutyny.³³
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% wskutek hamowania metabolizmu wątrobowego przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Może być konieczna modyfikacja dawkowania sakwinawiru.³⁴
• Pochodne sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) – flukonazol wydłuża okres półtrwania tych leków w surowicy. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.³⁵
• Teofilina – flukonazol (200 mg przez 14 dni) zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują duże dawki teofiliny lub mają zwiększone ryzyko jej toksyczności, należy monitorować pod kątem objawów toksyczności teofiliny i odpowiednio modyfikować leczenie.³⁶
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać stężenie tych leków w osoczu, prowadząc do neurotoksyczności, prawdopodobnie wskutek hamowania CYP3A4.³⁷
• Witamina A – odnotowano pojedynczy przypadek, w którym u pacjenta otrzymującego leczenie kwasem all-trans-retinowym (witamina A) i flukonazolem wystąpiły działania niepożądane w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukonazolu. Skojarzenie to może być stosowane, ale należy uwzględnić ryzyko działań niepożądanych dotyczących OUN.³⁸
• Worykonazol – jednoczesne stosowanie flukonazolu (400 mg pierwsza doba, następnie 200 mg co 24h przez 4 doby) z worykonazolem (400 mg co 12h przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12h przez 2,5 doby) powoduje wzrost Cmax i AUC worykonazolu średnio odpowiednio o 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu.³⁹
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, a także wydłuża jej okres półtrwania o około 128%, z powodu zmniejszenia klirensu zydowudyny podawanej doustnie o około 45%. Należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych z zydowudyną i rozważyć zmniejszenie jej dawki.⁴⁰

Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i azytromycyną

• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie wykazuje wpływu na stężenie hormonów, natomiast w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Stosowanie flukonazolu w typowych dawkach terapeutycznych nie powinno wpływać na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴¹
• Azytromycyna – w badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem (800 mg jednorazowo) a azytromycyną (1200 mg jednorazowo).⁴²
• Iwakaftor – flukonazol zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie oraz na jego metabolit hydroksymetyl-iwakaftor (M1) 1,9-krotnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.⁴³

Interakcje leku z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych z badań klinicznych i charakterystyce produktu leczniczego Fluxazol nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach flukonazolu z alkoholem, istnieją pewne teoretyczne podstawy do rozważenia potencjalnych interakcji:

1. Interakcje farmakokinetyczne – zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Flukonazol jest inhibitorem enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ale nie ma bezpośredniego wpływu na metabolizm alkoholu. Alkohol jest głównie metabolizowany przez dehydrogenazę alkoholową i dehydrogenazę aldehydową, które nie są inhibowane przez flukonazol.

2. Potencjalne obciążenie wątroby – jednoczesne stosowanie flukonazolu i alkoholu może teoretycznie zwiększać obciążenie wątroby, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby. Flukonazol może w rzadkich przypadkach powodować reakcje hepatotoksyczne, których ryzyko może być potencjalnie zwiększone przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu.

3. Efekty ośrodkowego układu nerwowego – alkohol ma działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Chociaż flukonazol zwykle nie powoduje takich efektów, jednoczesne stosowanie z alkoholem mogłoby teoretycznie potęgować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koordynacji.

Zalecenia dla pacjentów:

• Pacjenci przyjmujący flukonazol powinni unikać spożywania alkoholu lub znacząco je ograniczyć, szczególnie podczas początkowej fazy leczenia.
• Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, u których zarówno flukonazol, jak i alkohol mogą dodatkowo obciążać wątrobę.
• W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą wchodzić w interakcje z flukonazolem (np. leki metabolizowane przez CYP3A4), dodatkowe spożywanie alkoholu może potencjalnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Należy zauważyć, że brak jest szczegółowych badań klinicznych dotyczących bezpośrednich interakcji między flukonazolem a alkoholem, a przedstawione informacje opierają się na teoretycznych rozważaniach dotyczących mechanizmów działania i metabolizmu obu substancji.

Tabela interakcji lekowych