Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne flukonazolu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Fluxazol, dostarczają istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Należy jednak podkreślić, że efekty obserwowane w badaniach nieklinicznych mają ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpiły po dawkach powodujących narażenie znacząco wyższe niż stosowane u ludzi.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące, przeprowadzonych na myszach i szczurach, flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego przy zastosowaniu doustnych dawek 2,5; 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te są około 27-krotnie wyższe od dawek zalecanych u ludzi. Jedynie u samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowo-komórkowych.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału mutagennego flukonazolu zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Testy z wykorzystaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium oraz komórek chłoniaka myszy L5178Y dały wyniki negatywne. Dodatkowo przeprowadzono badania cytogenetyczne in vivo (z wykorzystaniem mysich komórek szpiku po doustnym podaniu flukonazolu) oraz in vitro (na ludzkich limfocytach narażonych na działanie flukonazolu w dawce 1000 µg/ml). Żadne z tych badań nie wykazało zdolności flukonazolu do wywoływania mutacji chromosomalnych.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne obejmowały również ocenę wpływu flukonazolu na płodność, rozwój płodu oraz przebieg porodu. Uzyskane wyniki można podzielić na kilka kategorii:

Wpływ na płodność

Flukonazol nie wywierał wpływu na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów, którym podawano lek doustnie w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę. Podobnie nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność przy podawaniu pozajelitowym w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała.⁴

Wpływ na rozwój płodu

Badania na zwierzętach wykazały zależne od dawki działanie teratogenne flukonazolu. Dla dawek 5 lub 10 mg/kg masy ciała nie stwierdzono działania toksycznego na płód. Natomiast przy zastosowaniu dawek 25 oraz 50 mg/kg masy ciała i większych obserwowano zwiększoną częstość występowania różnych zmian anatomicznych u płodów, takich jak:

• Dodatkowe żebra
• Poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego
• Opóźnienie procesu kostnienia

Przy zastosowaniu wyższych dawek, w zakresie od 80 mg/kg do 320 mg/kg masy ciała, zaobserwowano jeszcze poważniejsze zaburzenia, w tym:

• Zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych
• Wady płodu obejmujące falistość żeber
• Rozszczep podniebienia
• Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

Te obserwacje wskazują na wyraźną zależność między dawką flukonazolu a nasileniem działania teratogennego.⁵

Wpływ na przebieg porodu

Flukonazol w wysokich dawkach wykazywał również wpływ na przebieg porodu u zwierząt doświadczalnych. Obserwowano:

• Niewielkie opóźnienie rozpoczęcia porodu po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała
• Przedłużony poród u niektórych samic szczurów po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg lub 40 mg/kg masy ciała
• Zaburzenia porodu prowadzące do niewielkiego zwiększenia liczby płodów martwych
• Zmniejszenie przeżywalności noworodków

Warto podkreślić, że zaobserwowany wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami flukonazolu, który w dużych dawkach może zmniejszać stężenie estrogenów. Co istotne, analogicznych zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co sugeruje, że ten efekt może być specyficzny dla badanych gatunków zwierząt.⁶