Właściwości farmakokinetyczne
Fluxazol 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, co czyni go lekiem o przewidywalnych parametrach dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie profilu farmakokinetycznego tego leku przeciwgrzybiczego.¹

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym wykazuje doskonałą biodostępność, osiągając wartość około 90% w porównaniu do podania dożylnego. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa negatywnie na wchłanianie leku, co zwiększa komfort stosowania terapii dla pacjenta. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje stosunkowo szybko – między 0,5 a 1,5 godziny od momentu przyjęcia leku na czczo.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest liniowość parametrów – stężenia osiągane w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego (steady-state) osiągane jest po 4-5 dniach. Warto podkreślić, że podanie dawki nasycającej (dwukrotność dawki dobowej) w pierwszej dobie leczenia umożliwia przyspieszenie osiągnięcia efektywnych stężeń terapeutycznych – 90% stężenia stanu stacjonarnego jest wówczas osiągane już drugiego dnia terapii.³

Dystrybucja

Flukonazol charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Warto podkreślić, że flukonazol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (zaledwie 11-12%), co zwiększa frakcję wolnego, farmakologicznie aktywnego leku.⁴

Szczególnie istotne klinicznie jest dobre przenikanie flukonazolu do płynów ustrojowych. Stężenia leku osiągane w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń oznaczanych w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych flukonazol osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia wynoszące około 80% stężenia w osoczu, co uzasadnia jego skuteczność w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Flukonazol wykazuje wyjątkową zdolność do kumulacji w strukturach skóry. Osiąga duże stężenia w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych, przekraczające stężenia obecne w surowicy. Szczególnie wyraźna jest kumulacja leku w warstwie rogowej. Przy dawkowaniu 50 mg na dobę, po 12 dniach terapii stężenia flukonazolu w tej warstwie wynoszą 73 µg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia utrzymują się nadal na poziomie 5,8 µg/g. Przy stosowaniu dawki 150 mg raz na tydzień stężenie w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 µg/g, a tydzień po drugiej dawce utrzymuje się na poziomie 7,1 µg/g.⁶

Istotnym z punktu widzenia klinicznego jest również dobre przenikanie flukonazolu do paznokci. Po czterech miesiącach terapii dawką 150 mg raz na tydzień stężenie leku wynosi 4,05 µg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 µg/g w paznokciach zmienionych chorobowo. Flukonazol można wykryć w paznokciach nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii, co tłumaczy jego skuteczność w leczeniu grzybic paznokci przy stosowaniu rzadkich schematów dawkowania.⁷

Metabolizm

Flukonazol podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu. Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że zaledwie 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej metabolicznie. Ta cecha farmakokinetyczna zmniejsza ryzyko zmienności odpowiedzi na lek i ogranicza potencjalne interakcje na poziomie metabolizmu.⁸

Należy jednak pamiętać, że flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19. Ta właściwość może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy.⁹

Eliminacja

Flukonazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około 30 godzin. Ta cecha farmakokinetyczna umożliwia stosowanie pojedynczej dawki dobowej, a w niektórych wskazaniach (np. kandydoza pochwy) nawet pojedynczej dawki jednorazowej lub dawkowania raz na tydzień.¹⁰

Główną drogą eliminacji flukonazolu są nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co oznacza, że u pacjentów z niewydolnością nerek wymagana jest modyfikacja dawkowania. W krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu, co potwierdza jego niewielki metabolizm.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) farmakokinetyka flukonazolu ulega istotnym zmianom. Okres półtrwania wydłuża się znacząco – z 30 do 98 godzin, co wymaga odpowiedniego zmniejszenia dawki leku. Flukonazol może być usuwany podczas hemodializy, która w ciągu 3-godzinnej sesji eliminuje około 50% leku z krwi. W mniejszym stopniu lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.<sup data-drug="Fluxazol" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Farmakokinetyka podczas karmienia piersią

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na kobietach karmiących piersią wykazały, że flukonazol przenika do mleka matki w znaczących ilościach. Średnie stężenie leku w mleku osiąga około 98% stężenia obserwowanego w osoczu. Maksymalne stężenie flukonazolu w mleku karmiącej matki wynosi średnio 2,62 mg/l i występuje po około 5,2 godziny od podania leku.¹³

Szacowana dobowa dawka flukonazolu dla niemowląt karmionycj piersią (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę), oparta na średnim maksymalnym stężeniu, wynosi 0,39 mg/kg mc./dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku poniżej 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt w kandydozie błony śluzowej.<sup data-drug="Fluxazol" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Szacowana dobowa dawka flukonazolu dla niemowląt w mleku matki karmiącej (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę) w oparciu o średnie maksymalne stężenie wynosi 0,39 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodka (w wieku 14

Farmakokinetyka u dzieci

Parametry farmakokinetyczne flukonazolu u dzieci zostały zbadane w kilku badaniach klinicznych. U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc., wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 µg•h/ml na każdy 1 mg/kg mc. dawki. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji mieścił się w przedziale 15-18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła około 880 ml/kg mc.¹⁵

U dzieci młodszych (w wieku od 11 dni do 11 miesięcy) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. obserwowano dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji – około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.¹⁶

Szczególną grupę stanowią wcześniaki. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono na 12 wcześniakach urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, o średniej masie urodzeniowej 0,9 kg. Pierwsza dawka była podawana średnio 24 godziny po urodzeniu. Maksymalna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. U wcześniaków obserwowano znacznie dłuższy okres półtrwania leku – średnio 74 godziny w pierwszej dobie życia, który z czasem ulegał skróceniu do 53 godzin w 7. dniu i 47 godzin w 13. dniu.¹⁷

Wartości pola pod krzywą (AUC) u wcześniaków wynosiły 271 µg•h/ml (zakres 173-385) w 1. dniu, zwiększały się średnio do 490 µg•h/ml (zakres 292-734) w 7. dniu, a następnie zmniejszały do 360 µg•h/ml (zakres 167-566) w 13. dniu. Objętość dystrybucji początkowo wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w 1. dniu i z czasem zwiększała się do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w 7. dniu oraz do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w 13. dniu.¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) farmakokinetyka flukonazolu ulega zmianom w porównaniu z młodszą populacją. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg flukonazolu doustnie, stężenie maksymalne (Cmax) wyniosło 1,54 µg/ml po upływie 1,3 godziny od przyjęcia leku. Średnia wartość AUC wyniosła 76,4±20,3 µg•h/ml, a średni okres półtrwania był wydłużony do 46,2 godziny.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku są większe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax. U osób starszych obserwowano również zmniejszone wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), mniejszy odsetek leku wydalanego z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%) oraz niższy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.).²⁰

Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku wynikają najprawdopodobniej z fizjologicznego osłabienia czynności nerek, charakterystycznego dla tej grupy wiekowej.²¹