Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod Adamed 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały dokładnie zbadane u zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem, odpowiedzialnym za skuteczność leku, jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącym 12-16 godzin. Stopień wchłaniania leku jest znaczny – wynosi ≥85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia fingolimodu we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1-2 miesięcy regularnego dawkowania raz na dobę i są około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej.²

Warto podkreślić, że spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na właściwości farmakokinetyczne fingolimodu. Nie obserwuje się zmian w C_max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod podczas przyjmowania leku z posiłkiem. Stwierdzono jedynie nieznaczne zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu (o 34%), przy czym pole AUC pozostawało niezmienione. Z tego względu produkt leczniczy Fingolimod Adamed może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod charakteryzuje się znaczną dystrybucją w krwinkach czerwonych, a odsetek dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. W przeciwieństwie do związku macierzystego, fosforan fingolimodu wykazuje mniejszy wychwyt w komórkach krwi, wynoszący <17%. Zarówno fingolimod, jak i fosforan fingolimodu wykazują wysokie wiązanie z białkami osocza, przekraczające 99%.⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu w tkankach jest znaczna i wynosi około 1 200±260 litrów, co wskazuje na jego ekstensywne przenikanie do tkanek organizmu. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u czterech zdrowych ochotników wykazały, że substancja ta przenika przez barierę krew-mózg. Dodatkowe badanie przeprowadzone z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, wykazało, że średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku.⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Głównym szlakiem eliminacji fingolimodu jest biotransformacja oksydacyjna, katalizowana głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, a następnie rozkład do nieaktywnych metabolitów, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Dodatkowo obserwowano tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu.⁶

Należy zauważyć, że główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4.⁷

Badania z zastosowaniem fingolimodu znakowanego izotopem [14C] wykazały, że po jednokrotnym doustnym podaniu, głównymi składnikami we krwi, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC wszystkich składników znakowanych radioaktywnie w okresie 34 dni po podaniu dawki, są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁸

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji.⁹

Po podaniu doustnym, około 81% dawki jest wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów, przy czym eliminacja ta zachodzi powoli. Zarówno fingolimod, jak i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Stanowią one natomiast główne składniki leku wydalane z kałem, każdy w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach od podania leku, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.¹⁰

Liniowość

Fingolimod wykazuje liniową farmakokinetykę – stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę.¹¹

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i pochodzenie etniczne

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje różnic między kobietami i mężczyznami ani między pacjentami z różnych grup etnicznych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce fingolimodu i fosforanu fingolimodu.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka fingolimodu ulega modyfikacji w zależności od stopnia niewydolności wątroby. Zakres zmian przedstawia się następująco:

• U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) nie obserwowano zmian w C_max fingolimodu¹⁴
• AUC fingolimodu zwiększyło się w zależności od stopnia niewydolności wątroby: o 12% w przypadku łagodnych zaburzeń, o 44% przy umiarkowanych zaburzeniach i aż o 103% u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby¹⁵
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) C_max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, natomiast AUC nie ulegało znaczącym zmianom¹⁶
• Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby¹⁷

Pozorny okres półtrwania fingolimodu również ulega zmianom w zależności od funkcji wątroby: nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest wydłużony o około 50%.¹⁸

Ze względu na zmiany farmakokinetyczne, fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Adamed u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.²⁰

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg. Wykazano, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu raz na dobę w porównaniu ze stężeniem osiąganym u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg/dobę.²¹

Warto odnotować, że nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²²