Właściwości farmakodynamiczne leku Fingolimod

Fingolimod Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych, oznaczonych kodem ATC: L04AA27. Jest to nowoczesny preparat stosowany w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, charakteryzujący się specyficznym mechanizmem działania i udokumentowaną skutecznością kliniczną.¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu. Po podaniu doustnym jest metabolizowany przez enzym kinazę sfingozynową do aktywnej postaci – fosforanu fingolimodu. W tej formie wiąże się z receptorem sfingozyno-1-fosforanu (S1P) na limfocytach już w nanomolarnych stężeniach. Co istotne, związek ma zdolność przekraczania bariery krew-mózg, co umożliwia mu wiązanie się z receptorem S1P1 zlokalizowanym na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Kluczowy mechanizm działania polega na funkcjonalnym antagonizmie receptorów S1P na limfocytach. Fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, co prowadzi do ich redystrybucji, a nie utraty. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że ta redystrybucja limfocytów zmniejsza przenikanie patologicznych komórek, w tym prozapalnych limfocytów Th17, do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie mogłyby one uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania in vitro oraz wyniki eksperymentów na zwierzętach sugerują dodatkowo, że fingolimod może oddziaływać bezpośrednio na komórki nerwowe poprzez interakcje z receptorami S1P znajdującymi się na ich powierzchni.³

Działanie farmakodynamiczne

Podanie pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu powoduje szybkie zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej. W ciągu 4-6 godzin liczba tych komórek spada do około 75% wartości wyjściowych. Kontynuacja codziennego stosowania leku prowadzi do dalszego zmniejszania się liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr (około 30% wartości wyjściowych). U około 18% pacjentów co najmniej raz odnotowano spadek liczby limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Ta zmniejszona liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.⁴

Warto podkreślić, że mechanizm działania fingolimodu jest wysoce selektywny. Wpływa on głównie na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Natomiast pozostaje bez wpływu na około 15-20% limfocytów T o fenotypie efektorowych komórek pamięci, które są kluczowe dla obwodowego nadzoru immunologicznego i zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne.⁵

Po przerwaniu terapii fingolimodem obserwuje się stopniowy powrót liczby limfocytów do wartości prawidłowych. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje już w ciągu kilku dni od zaprzestania leczenia, a pełna normalizacja ich liczby następuje w ciągu jednego do dwóch miesięcy.⁶

Wpływ na neutrofile i monocyty jest wyraźnie mniej nasilony niż na limfocyty. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi jedynie do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych, natomiast liczba monocytów pozostaje bez zmian.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Fingolimod wywiera charakterystyczny, przemijający wpływ na czynność serca. Powoduje spowolnienie częstości akcji serca oraz zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, szczególnie w chwili rozpoczynania leczenia. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje już pierwszego dnia terapii.⁸

Istotne jest, że kontynuacja leczenia prowadzi do adaptacji i w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane fingolimodem można zniwelować poprzez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. Również salmeterol w postaci wziewnej wykazuje niewielkie dodatnie działanie chronotropowe.⁹

W trakcie rozpoczynania leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększoną liczbę przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednakże nie wiąże się to ze zwiększeniem częstości migotania lub trzepotania przedsionków, ani z arytmiami komorowymi czy ektopią. Co ważne, terapia fingolimodem nie powoduje zmniejszenia pojemności minutowej serca, a autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione.¹⁰

Badania dotyczące mechanizmów działania fingolimodu wykazały, że receptory S1P4 mogą częściowo przyczyniać się do efektu na serce, jednak nie jest to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów w narządach limfatycznych. Analizy in vitro na modelach zwierzęcych sugerują, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń prawdopodobnie związane jest z kinazą Rho i mechanizmami zależnymi od wapnia.¹¹

Wpływ na układ oddechowy

Stosowanie fingolimodu w dawkach terapeutycznych (0,5 mg i 1,25 mg) przez okres do dwóch tygodni nie wpływa istotnie na parametry czynnościowe układu oddechowego. Nie obserwuje się wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych mierzonego za pomocą FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) i FEF (natężonego przepływu wydechowego) 25-75.¹²

Należy jednak zwrócić uwagę, że podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10-krotność dawki zalecanej terapeutycznie) może powodować zależne od dawki zwiększenie oporu dróg oddechowych.¹³

Wielokrotne podawanie fingolimodu w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie wpływa na parametry natlenowania lub desaturacji podczas wysiłku, nie zwiększa też reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. Co istotne, u pacjentów leczonych fingolimodem zachowana jest prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na wziewne beta-agonisty.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fingolimodu została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w których stosowano lek w dawkach 0,5 mg i 1,25 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Do obu badań włączono pacjentów, u których w ciągu ostatnich dwóch lat wystąpiły co najmniej 2 rzuty choroby lub co najmniej 1 rzut w ciągu ostatniego roku. Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) u tych pacjentów mieścił się w zakresie od 0 do 5,5 punktów. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji zostało ukończone po rejestracji produktu oryginalnego zawierającego fingolimod.¹⁵

Badanie FREEDOMS

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 1272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, n=429 w grupie dawki 1,25 mg, n=418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Najważniejsze wyniki tego badania przedstawiono w tabeli poniżej.¹⁶

† Progresja niepełnosprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placebo
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.<sup data-drug="Fingolimod Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników […] † Progresja niepełnosprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach […] ** p<0,001, *p17

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mieli możliwość kontynuowania leczenia w ramach badania przedłużonego (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania. Do tego badania włączono łącznie 920 pacjentów, w tym 331 kontynuujących leczenie dawką 0,5 mg, 289 kontynuujących leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej dawkę 0,5 mg oraz 145 pacjentów przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej dawkę 1,25 mg. Po 12 miesiącach (łącznie 36 miesięcy od rozpoczęcia badania głównego) w badaniu pozostawało 856 pacjentów (93%). W okresie pomiędzy 24. a 36. miesiącem roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali tę terapię, wyniósł 0,17 (w porównaniu z 0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów przeniesionych z grupy placebo do grupy otrzymującej fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,22 (w porównaniu z 0,42 w czasie stosowania placebo w badaniu głównym).¹⁸

Badanie FREEDOMS 2

Podobne wyniki uzyskano w kolejnym 2-letnim, randomizowanym badaniu III fazy kontrolowanym placebo (D2309, FREEDOMS 2), w którym uczestniczyło 1083 pacjentów z RRMS (n=358 w grupie dawki 0,5 mg, n=370 w grupie dawki 1,25 mg, n=355 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,5.¹⁹

† Progresja niepełnosprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001 w porównaniu z placebo
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.<sup data-drug="Fingolimod Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki […] † Progresja niepełnosprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach […] ** p20

Badanie TRANSFORMS

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą i podwójnym pozorem, kontrolowanym aktywnym leczeniem – interferonem beta-1a. Wzięło w nim udział 1280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, n=420 w grupie dawki 1,25 mg, n=431 w grupie interferonu beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0.²¹

† Progresja niepełnosprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
* p<0,01, ** p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.<sup data-drug="Fingolimod Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników […] † Progresja niepełnosprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach […] * p<0,01, **p22

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS, mogli uczestniczyć w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania. W sumie włączono do niego 1030 pacjentów, przy czym 3 z nich nie otrzymało leczenia. Spośród pozostałych 356 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 przeszło z leczenia interferonem beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, a 174 przeszło z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg. Po kolejnych 12 miesiącach (tj. 24 miesiącach od rozpoczęcia badania głównego) w badaniu uczestniczyło nadal 882 pacjentów (86%). W okresie między 12. a 24. miesiącem ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali tę terapię, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). Z kolei ARR dla pacjentów, którzy przeszli z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,33 (0,48 w czasie stosowania interferonu w badaniu głównym).²³

Zbiorcza analiza wyników badań D2301 i D2302 wykazała konsekwentne, statystycznie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia we wszystkich podgrupach wyłonionych ze względu na płeć, wiek, wcześniejsze leczenie stwardnienia rozsianego, aktywność choroby czy wyjściowy stopień niepełnosprawności.²⁴

Dalsze analizy danych klinicznych potwierdziły spójną skuteczność leczenia również w podgrupach pacjentów z wysoce aktywną, rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.²⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu oceniono również w populacji pediatrycznej. Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy. Uczestniczyło w nim 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 w grupie fingolimodu, n=108 w grupie interferonu beta-1a).<sup data-drug="Fingolimod Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do 26

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji pediatrycznej: mediana wieku 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku, wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła powyżej 40 kg (95,3%). W sumie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania.^{40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a).”>27}

* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.<sup data-drug="Fingolimod Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki […] * p<0,05, ** p28