Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Fingolimod Adamed jest lekiem stosowanym w leczeniu stwardnienia rozsianego, który ze względu na swój mechanizm działania i profil bezpieczeństwa wymaga przestrzegania szeregu specjalnych środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku oraz zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca oraz możliwym wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W pojedynczych przypadkach może wystąpić przemijający, samoistnie ustępujący pełny blok przedsionkowo-komorowy.²

Po podaniu pierwszej dawki fingolimodu obserwuje się spowolnienie akcji serca w ciągu godziny, które osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten utrzymuje się w kolejnych dniach, choć zwykle jest mniej nasilony i słabnie w ciągu następnych tygodni. W trakcie ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca, jednak u niektórych pacjentów powrót do stanu wyjściowego może nie nastąpić przed końcem pierwszego miesiąca leczenia.³

Ze względu na potencjalne ryzyko zaburzeń rytmu serca, u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki leku. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego monitorowania EKG w tym okresie.⁴

Monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny w następujących przypadkach:⁵

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić)
• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi:
  • <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych
  • <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych
  • <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Jeśli zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms

W powyższych przypadkach monitorowanie należy kontynuować co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również wymaga przedłużonego monitorowania.⁶

Takie samo monitorowanie jak przy podaniu pierwszej dawki jest zalecane również przy wznawianiu leczenia po jego przerwaniu, w zależności od długości przerwy i czasu od rozpoczęcia leczenia:⁷

• Przerwa 1 dzień lub dłużej w trakcie pierwszych 2 tygodni leczenia
• Przerwa więcej niż 7 dni podczas 3. i 4. tygodnia leczenia
• Przerwa więcej niż 2 tygodnie po pierwszym miesiącu leczenia

Przeciwwskazania do stosowania fingolimodu ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca obejmują:⁸

• Blok zatokowo-przedsionkowy
• Objawowa bradykardia w wywiadzie
• Nawracające omdlenia
• Zatrzymanie akcji serca w wywiadzie
• Istotne wydłużenie QT:
  • QTc >470 ms (dorosłe kobiety)
  • QTc >460 ms (dzieci i młodzież płci żeńskiej)
  • QTc >450 ms (dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej)
• Niekontrolowane nadciśnienie
• Ciężki bezdech senny

U pacjentów z takimi schorzeniami leczenie fingolimodem można rozważyć tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z kardiologiem i stosować przedłużone monitorowanie.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (werapamil, diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, inhibitory cholinesterazy, pilokarpina). U takich pacjentów nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem bez konsultacji kardiologicznej.¹⁰

Odstęp QT

W badaniach klinicznych wykazano, że fingolimod powoduje niewielkie wydłużenie odstępu QT, jednak nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na ten parametr. Mimo to należy unikać stosowania leków, które mogą wydłużać odstęp QT u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie odstępu QT.¹¹

Działania immunosupresyjne i ryzyko zakażeń

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które zwiększa podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, mogące prowadzić do zgonu. Zwiększa także ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry.¹²

Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu to zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych, poprzez ich zatrzymanie w tkankach limfatycznych.¹³

Monitorowanie morfologii krwi

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem konieczne jest wykonanie aktualnego badania pełnej morfologii krwi (z ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia). Kontrolne badania morfologii zaleca się przeprowadzać w 3. miesiącu leczenia, a następnie przynajmniej raz na rok oraz w przypadku wystąpienia objawów zakażenia.¹⁴

Jeśli bezwzględna liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l, leczenie należy przerwać do czasu powrotu wartości do poziomu wyjściowego.¹⁵

Leczenie fingolimodem należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia.¹⁶

Zakażenia wirusowe

Zakażenia wirusem herpes

Podczas stosowania fingolimodu obserwowano poważne, czasem zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki zakażeń wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca, prowadzące do zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu.¹⁷

W przypadku wystąpienia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu należy przerwać stosowanie fingolimodu i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.¹⁸

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem konieczna jest ocena odporności pacjenta na wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Pacjenci bez udokumentowanej przebytej ospy wietrznej lub pełnego kursu szczepień powinni zostać przebadani na obecność przeciwciał przeciwko VZV. W przypadku ujemnego wyniku zaleca się przeprowadzenie pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu szczepionki, leczenie fingolimodem należy rozpocząć 1 miesiąc po szczepieniu.¹⁹

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy ze skutkiem śmiertelnym, występujące po około 2-3 latach leczenia.²⁰

U pacjentów z objawami sugerującymi kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (np. ból głowy z towarzyszącymi zaburzeniami psychicznymi, splątaniem, omamami lub zmianami osobowości) należy szybko przeprowadzić diagnostykę. W przypadku potwierdzenia zakażenia należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.²¹

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), zakażenia oportunistycznego wywoływanego przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącego prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.²²

Przypadki PML występowały głównie po około 2-3 latach monoterapii fingolimodem. Ryzyko wydaje się wzrastać wraz z czasem trwania ekspozycji na lek, choć dokładna zależność nie jest znana.²³

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (z ostatnich 3 miesięcy) dla późniejszego porównania. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia tego rozpoznania.²⁴

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego, w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciw HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz wykonywanie regularnych badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy zgodnie ze standardowymi zaleceniami.²⁵

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki z objawami ocznymi lub bez zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.²⁶

Z tego względu zaleca się wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Jeśli w trakcie leczenia pacjenci zgłaszają jakiekolwiek zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki.²⁷

Szczególnemu ryzyku obrzęku plamki podlegają pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie oraz pacjenci z cukrzycą. U tych pacjentów zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne kontrole w trakcie terapii.²⁸

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Decyzję o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka u danego pacjenta.²⁹

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie ALT, lecz także AST i GGT. Opisywano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić już po 10 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale także po długotrwałym stosowaniu leku.³⁰

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie 5-krotne wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów z grupy placebo.³¹

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z aktualnymi (z ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W trakcie leczenia, przy braku objawów klinicznych, zaleca się następujący schemat monitorowania czynności wątroby:³²

• Kontrola transaminaz i bilirubiny w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
• Następnie okresowe kontrole do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia

W przypadku wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych należy wdrożyć dodatkowe środki ostrożności:³³

• Przy wzroście >3x GGN, ale <5x GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny: częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (ALP)
• Przy wzroście ≥5x GGN lub ≥3x GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny: przerwanie leczenia fingolimodem

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu) należy niezwłocznie skontrolować enzymy wątrobowe i stężenie bilirubiny oraz przerwać leczenie przy potwierdzeniu znacznego uszkodzenia wątroby.³⁴

Nie należy wznawiać leczenia, jeśli nie ustalono innej możliwej przyczyny objawów uszkodzenia wątroby.³⁵

Szczególną ostrożność w stosowaniu fingolimodu należy zachować u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.³⁶

Wpływ na ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Wzrost ten był odnotowywany po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywał się w trakcie dalszego stosowania leku.³⁷

Nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Z tego względu zaleca się regularne kontrolowanie ciśnienia krwi podczas leczenia fingolimodem.³⁸

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się w 1. miesiącu leczenia i następnie utrzymywały się na stabilnym poziomie.³⁹

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.⁴⁰

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) u pacjentów leczonych fingolimodem. Objawy obejmowały silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.⁴¹

Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, ale mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może skutkować trwałymi następstwami neurologicznymi. W przypadku podejrzenia PRES należy przerwać leczenie fingolimodem.⁴²

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące

Podczas zmiany leczenia z innych leków modyfikujących przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić ich okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć nakładającego się wpływu na układ immunologiczny przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka reaktywacji choroby.⁴³

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi, aby upewnić się, że wszelkie działania immunologiczne poprzednich terapii ustąpiły (np. cytopenia).⁴⁴

Zalecenia dotyczące zmiany leczenia na fingolimod w zależności od wcześniej stosowanego leku:⁴⁵

• Interferon lub octan glatirameru: leczenie fingolimodem można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu terapii
• Fumaran dimetylu: wymagany odpowiedni okres wypłukiwania, w którym wyniki badania krwi powinny wrócić do stanu sprzed leczenia
• Natalizumab: ze względu na długi okres półtrwania eliminacja leku trwa zwykle 2-3 miesiące
• Teriflunomid: zaleca się przyspieszenie eliminacji leku zgodnie z ChPL lub zachowanie okresu wypłukiwania trwającego minimum 3,5 miesiąca
• Alemtuzumab: ze względu na głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po terapii alemtuzumabem, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla.⁴⁶

Zaleca się ocenę stanu skóry przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 6-12 miesięcy, zależnie od oceny klinicznej. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do dermatologa.⁴⁷

Pacjentów leczonych fingolimodem należy ostrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony. Nie powinni oni być poddawani jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B ani fotochemioterapii PUVA.⁴⁸

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków u pacjentów leczonych fingolimodem. Były to głównie chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Obserwowano także przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z EBV.⁴⁹

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem.⁵⁰

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 2 miesiące po jego zakończeniu.⁵¹

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W przypadku ciężkich rzutów choroby zaleca się wykonanie badania MRI w celu wykluczenia obecności takich zmian. Lekarz powinien indywidualnie rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści i ryzyko dla pacjenta.⁵²

Nawrót aktywności choroby po przerwaniu leczenia

Po zakończeniu leczenia fingolimodem obserwowano rzadko przypadki ciężkiego nasilenia choroby, określane jako efekt z odbicia. Zjawisko to występowało najczęściej w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano je także do 24 tygodni po odstawieniu leku.⁵³

Z tego względu należy zachować ostrożność podczas przerywania leczenia i monitorować pacjentów pod kątem objawów wskazujących na pogorszenie stanu neurologicznego. W razie konieczności należy wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁴

Przerwanie leczenia

Po odstawieniu fingolimodu potrzeba około 6 tygodni, aby lek został całkowicie usunięty z organizmu, co wynika z jego okresu półtrwania. Liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu terapii, chociaż u niektórych pacjentów pełna regeneracja może trwać znacznie dłużej.⁵⁵

Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Stosowanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może wywołać działania addycyjne na układ immunologiczny, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności.⁵⁶

Szczególne zalecenia dla dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży jest podobny jak u pacjentów dorosłych, ale należy zwrócić uwagę na dodatkowe aspekty:⁵⁷

• Należy stosować takie same środki ostrożności przy monitorowaniu pierwszej dawki, jak u pacjentów dorosłych
• Takie same środki ostrożności zaleca się przy zmianie dawki z 0,25 mg na 0,5 mg
• W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem obserwowano częstsze występowanie napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a
• U dzieci i młodzieży odnotowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny
• Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi wytycznymi

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania fingolimodu u dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera. W tych podgrupach pacjentów konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności.⁵⁸

Należy podkreślić, że dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży nie są jeszcze dostępne.⁵⁹