Działania niepożądane leku Fingolimod Adamed

Fingolimod Adamed (0,5 mg kapsułki twarde) jest lekiem stosowanym w terapii stwardnienia rozsianego, posiadającym złożony profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg, oparte na danych z badań klinicznych FREEDOMS i FREEDOMS II oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu. ¹

Częstość występowania działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono według następującej konwencji:

• Bardzo często: ≥1/10 (występuje u co najmniej 1 na 10 pacjentów)
• Często: ≥1/100 do <1/10 (występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 (występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 (występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: <1/10 000 (występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

²

Tabela działań niepożądanych z podziałem na układy i narządy

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Należy jednak zwrócić uwagę, że u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami. ³

Opisywano przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadki śmiertelne, nawet przy stosowaniu zalecanej dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak wirusy (np. VZV, JC, HSV), grzyby (np. kryptokoki, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych) lub bakterie (np. atypowe mykobakterie), z których część była śmiertelna. ⁴

Istotnym problemem są zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym przypadki brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV, zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień. Zaleca się również regularne wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego zgodnie ze standardami postępowania. ⁵

Obrzęk plamki

W badaniach klinicznych obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg. Większość przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Objawy kliniczne obejmowały nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, choć u niektórych pacjentów obrzęk plamki przebiegał bezobjawowo i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ustępował lub ulegał poprawie po przerwaniu leczenia. ⁶

Szczególnie narażeni na wystąpienie obrzęku plamki są pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z takim wywiadem vs 0,6% bez). Choć nie badano specjalnie stosowania fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, należy podkreślić, że cukrzyca zwiększa ryzyko obrzęku plamki. W badaniach dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawkach 2,5 mg i 5 mg powodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. ⁷

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od przyjęcia pierwszej dawki, ze średnim zmniejszeniem o 12-13 uderzeń na minutę przy dawce 0,5 mg. Bradykardia z częstością akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży występowała rzadko. ⁸

Obserwowane zaburzenia rytmu serca były zwykle bezobjawowe, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. ⁹

W badaniach klinicznych wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wystąpił u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących zalecaną dawkę. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano pojedyncze przypadki przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji po podaniu pierwszej dawki fingolimodu. ¹⁰

Zaburzenia przewodzenia obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, choć odnotowano pojedynczy przypadek pacjenta leczonego dawką 0,5 mg, który otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. ¹¹

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano również pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena związku przyczynowego tych zdarzeń z fingolimodem była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych leków i/lub chorób współistniejących. ¹²

Ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem skurczowego ciśnienia krwi o około 3 mmHg oraz rozkurczowego o około 1 mmHg, obserwowanym po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Wzrost ten utrzymywał się podczas kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. ¹³

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub przerwania leczenia fingolimodem. ¹⁴

Czynność wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów przyjmujących dawkę 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) o ≥3x górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% o ≥5x GGN. ¹⁵

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia obserwowano ponowne zwiększenie aktywności transaminaz, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych obserwowano głównie w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia, choć przypadki odnotowywano w całym okresie terapii. ¹⁶

Po przerwaniu leczenia aktywność ALT zwykle powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy. U niewielkiej liczby pacjentów ze zwiększoną aktywnością ALT ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymu normalizowała się po około 5 miesiącach. ¹⁷

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego, głównie u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg). Należały do nich udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty przypominające ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM). ¹⁸

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego. ¹⁹

Zaburzenia naczyniowe

Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych obserwowano u pacjentów leczonych większymi dawkami fingolimodu (1,25 mg). ²⁰

Układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od pierwszego miesiąca terapii, obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu leczenia, zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Różnica ta zanikała po zakończeniu leczenia. Dla DLCO zmniejszenie w 24. miesiącu wynosiło 3,3% dla fingolimodu oraz 2,7% dla placebo. ²¹

Chłoniaki

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) u pacjentów leczonych fingolimodem była wyższa niż oczekiwana w populacji ogólnej. ²²

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). ²³

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. ²⁴

Dzieci i młodzież

W kontrolowanym badaniu D2311 profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) leczonych fingolimodem w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. W badaniu tym obserwowano jednak więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu fingolimodu w tej grupie wiekowej ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badań klinicznych. ²⁵

Napady drgawkowe zgłaszano u 5,6% pacjentów w wieku dziecięcym leczonych fingolimodem w porównaniu do 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Warto również zwrócić uwagę, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują częściej niż w populacji ogólnej, a te zaburzenia psychiczne zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. ²⁶

U młodych pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano również łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. ²⁷

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: +48 22 49 21 301
• faks: +48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ²⁸