Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fingolimod Adamed 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fingolimodu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te pochodzą z badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach, co pozwala na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych u ludzi.¹

Narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywiera działanie toksyczne:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię i zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – obserwowano ujemny efekt chronotropowy (zmniejszenie częstości akcji serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku gatunków zwierząt
• Naczynia krwionośne – waskulopatia (patologia naczyń krwionośnych) wystąpiła tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od badanego gatunku zwierząt:³

• W 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała (odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg), nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze
• W 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę

Potencjał mutagenny i klastogenny

Badania genotoksyczności nie wykazały niepokojących właściwości fingolimodu:⁴

• W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach fingolimod nie wykazywał działania mutagennego (nie powodował mutacji genetycznych)
• Nie stwierdzono również właściwości klastogennych (nie powodował uszkodzeń strukturalnych chromosomów)

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania dotyczące wpływu fingolimodu na rozrodczość i płodność wykazały:⁵

• Brak wpływu na liczbę i ruchliwość plemników
• Brak wpływu na płodność samców i samic szczura, nawet przy zastosowaniu największej testowanej dawki (10 mg/kg masy ciała), która odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały działanie teratogenne fingolimodu:⁶

• U szczurów fingolimod wykazywał działanie teratogenne (powodujące wady wrodzone) po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg masy ciała lub większych
• Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna jak u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną (0,5 mg)
• Najczęstsze wady wrodzone trzewne u płodów szczurów to:
  • Przetrwały pień tętniczy
  • Ubytek przegrody komorowej

Ocena działania teratogennego u królików:⁷

• Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa
• Po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu
• Po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów
• Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną

Wpływ na potomstwo i rozwój postnatalny

Badania dotyczące wpływu fingolimodu na rozwój postnatalny wykazały:⁸

• U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 (pierwsze pokolenie potomne) było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym, nawet przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań u matki
• Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Badania przedkliniczne dostarczyły informacji dotyczących przenikania fingolimodu przez barierę łożyskową i do mleka:⁹

• Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
• Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Badania toksyczności na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania dotyczące toksyczności fingolimodu u młodych osobników zwierząt:¹⁰

• Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały:
  • Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
  • Opóźnione dojrzewanie płciowe
  • Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)
• Powyższe działania nie zostały uznane za działania niepożądane

Porównanie działań fingolimodu u młodych i dorosłych osobników:¹¹

• Ogólnie, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie
• Zaobserwowane różnice w działaniu fingolimodu między młodymi a dorosłymi osobnikami zwierząt dotyczyły:
  • Zmian w mineralnej gęstości kości obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych u młodych osobników
  • Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych u młodych osobników
  • Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, który występował u dorosłych osobników

Podsumowując, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie fingolimodu wskazują na potencjalne ryzyko działania teratogennego, wpływu na układ limfatyczny, sercowo-naczyniowy i oddechowy, a także na możliwe oddziaływanie na rozwijające się organizmy. Dane te mają istotne znaczenie dla określenia bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi, szczególnie w kontekście stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią oraz u pacjentów pediatrycznych.¹²