Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Everolimus Genthon

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ewerolimusu oparte są na szeregu konwencjonalnych badań, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę farmakologiczną dotyczącą bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, potencjalne działanie rakotwórcze oraz toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Efekty toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.¹

Narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które ewerolimus wywierał działanie toksyczne:²

• Układ rozrodczy samców i samic – obserwowano zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszoną zawartość plemników w najądrzach oraz zanik macicy u kilku gatunków zwierząt
• Płuca – zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych u szczurów i myszy
• Trzustka – degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych u małp i miniaturowych świń oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp
• Oczy – zmętnienia przednich szwów soczewki, ale tylko u szczurów

U szczurów i myszy zaobserwowano również nieznaczne zmiany w obrębie nerek (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych oraz zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian), których nie odnotowano u małp i miniaturowych świń.³

Wpływ na choroby współistniejące

Ewerolimus w badaniach przedklinicznych wykazywał tendencję do zaostrzania współistniejących chorób u badanych zwierząt:⁴

• Przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów
• Zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp
• Zakażenie żołądka i jelit kokcydiami u miniaturowych świń
• Zmiany skórne u myszy i małp

Większość tych efektów obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu. Wyjątek stanowiły przypadki u szczurów, które wystąpiły przy ekspozycji poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucję leku w tkankach u tego gatunku.⁵

Wpływ na płodność i rozród

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ ewerolimusu na płodność samców i rozród. W badaniach płodności u samców szczurów obserwowano:⁶

• Zmiany morfologii jąder przy dawce 0,5 mg/kg m.c. i większej
• Zmniejszoną ruchliwość plemników, liczbę plemników i stężenie testosteronu w osoczu przy dawce 5 mg/kg m.c.
• Ograniczenie płodności samców

Efekty te były odwracalne po zaprzestaniu podawania leku.⁷

Badania nie wykazały bezpośredniego wpływu na płodność samic, jednak doustne dawki ewerolimusu podawane samicom szczurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC_0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) zwiększały częstość poronień.⁸

Toksyczność embrionalna i płodowa

Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów toksyczność dla embrionu i płodu obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co objawiało się:⁹

• Zwiększoną śmiertelnością płodów
• Zmniejszoną masą płodów
• Zwiększonym ryzykiem zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) przy dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg m.c.

U królików toksyczność dla embrionów manifestowała się zwiększeniem częstości późnych resorpcji.¹⁰

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W badaniach genotoksyczności nie zaobserwowano działania klastogennego ani mutagennego ewerolimusu. Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego prowadzone przez okres do 2 lat u myszy i szczurów nie wykazały działania karcynogennego nawet przy najwyższych dawkach, które były odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej ekspozycji u ludzi.¹¹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące ewerolimusu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu terapeutycznym u ludzi. Większość działań toksycznych obserwowano przy dawkach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane w praktyce klinicznej. Jednak szczególnej uwagi wymagają stwierdzone w badaniach przedklinicznych działania leku na układ rozrodczy i potencjalna toksyczność embrionalna i płodowa, co znajduje odzwierciedlenie w zaleceniach klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym oraz u kobiet w ciąży.¹²