Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ewerolimusu

Ewerolimus, jako lek z grupy pochodnych rapamycyny, wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności ze względu na potencjalnie poważne działania niepożądane i interakcje lekowe. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc stanowi efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących Everolimus Genthon często zgłaszano przypadki nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc. Niektóre przypadki mogą mieć ciężki przebieg, a w rzadkich sytuacjach prowadzić nawet do zgonu.²

Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak:

• Niedotlenienie
• Wysięk do opłucnej
• Kaszel
• Duszność

Istotne jest, aby u tych pacjentów wykluczyć za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych przyczyny zakaźne, nowotworowe oraz niemedyczne. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc konieczne jest wykluczenie zakażeń oportunistycznych, szczególnie pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP).³

Pacjentów należy wyraźnie poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego.⁴

Postępowanie w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc:

• Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc przy nielicznych objawach klinicznych lub ich braku, można kontynuować podawanie produktu leczniczego Everolimus Genthon bez konieczności zmiany dawkowania.⁵
• W przypadku objawów o umiarkowanym (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów do momentu ustąpienia objawów klinicznych.⁶

Zakażenia

Ze względu na właściwości immunosupresyjne ewerolimusu, lek może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi.⁷

U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano zarówno zakażenia miejscowe, jak i ogólnoustrojowe, w tym:

• Zapalenie płuc
• Inne zakażenia bakteryjne
• Inwazyjne zakażenia grzybicze (aspergiloza, kandydoza)
• Pneumocystozowe zapalenie płuc (PJP/PCP)
• Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Niektóre z tych zakażeń mogą mieć ciężki przebieg, prowadząc do posocznicy, niewydolności oddechowej lub wątrobowej, a w niektórych przypadkach do zgonu pacjenta.⁸

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia.⁹
• Podczas leczenia należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się objawy podmiotowe i przedmiotowe zakażenia.¹⁰
• W przypadku rozpoznania zakażenia należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon.¹¹
• W przypadku inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.¹²

Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko zakażenia PJP/PCP, które może prowadzić do zgonu. Jest ono szczególnie związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. U takich pacjentów należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP.¹³

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m.in.:

• Anafilaksję
• Duszność
• Zaczerwienienie twarzy
• Ból w klatce piersiowej
• Obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez nich)

Warto zaznaczyć, że anafilaksja stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku.¹⁴

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i ewerolimusem może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez nich).¹⁵

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem.¹⁶ Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w pierwszych 8 tygodniach leczenia.¹⁷

Badania wykazały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu jako płynu do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej.¹⁸

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Rozważyć profilaktyczne i/lub terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej.
• Unikać produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy.
• Monitorować w kierunku zakażenia grzybiczego i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie, szczególnie u pacjentów otrzymujących leki steroidowe.
• Nie stosować leków przeciwgrzybiczych bez uprzedniej diagnozy zakażenia grzybiczego.¹⁹

Niewydolność nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym.²⁰ Należy szczególnie kontrolować czynność nerek u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka zaburzenia czynności nerek.²¹

Badania laboratoryjne podczas leczenia ewerolimusem

Czynność nerek

U pacjentów przyjmujących ewerolimus odnotowywano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy (najczęściej niewielkie) oraz białkomocz.²² Zalecane jest monitorowanie parametrów nerkowych:

• Przed rozpoczęciem leczenia produktem Everolimus Genthon
• Okresowo w trakcie terapii

Monitorowanie powinno obejmować:

• Stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN)
• Stężenie białka w moczu
• Stężenie kreatyniny w surowicy²³

Stężenie glukozy we krwi

Podczas terapii ewerolimusem obserwowano przypadki hiperglikemii.²⁴ Zalecenia dotyczące monitorowania:

• Kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie
• Częstsze monitorowanie, gdy ewerolimus jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi mogącymi powodować hiperglikemię
• Należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania ewerolimusu²⁵

Stężenie lipidów we krwi

U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano przypadki dyslipidemii (hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii).²⁶ Zalecenia:

• Kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie
• W razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie hipolipemizujące²⁷

Parametry hematologiczne

U pacjentów leczonych ewerolimusem zgłaszano zmiany w parametrach hematologicznych, w tym:

• Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie liczby limfocytów
• Zmniejszenie liczby neutrofili
• Zmniejszenie liczby płytek krwi²⁸

Zalecane jest kontrolowanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie terapii.²⁹

Specjalne grupy pacjentów i szczególne sytuacje kliniczne

Hormonalnie czynne rakowiaki

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone. W badaniach klinicznych nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS – czas przeżycia wolny od progresji choroby), a analiza pośrednia całkowitego przeżycia (OS) wykazała przewagę placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem.³⁰

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych

U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi (NET) układu pokarmowego lub płuc z dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi (np. guz pierwotny zlokalizowany w jelicie krętym i prawidłowe wartości chromograniny A lub bez zajęcia kości), należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.³¹

Dotychczasowe badania wskazują na ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego.³²

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w zależności od ich nasilenia wg skali Child-Pugh:

• Łagodne zaburzenia (klasa A wg Child-Pugh)
• Umiarkowane zaburzenia (klasa B wg Child-Pugh)
• Ciężkie zaburzenia (klasa C wg Child-Pugh)³³

Stosowanie ewerolimusu jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wyłącznie, jeśli potencjalna korzyść przewyższa ryzyko.³⁴

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej, które potwierdzałyby zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.³⁵

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Inhibitory i induktory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Należy unikać jednoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i/lub wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z ewerolimusem.³⁶

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i/lub PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki ewerolimusu w oparciu o przewidywane AUC.³⁷

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powoduje dramatyczny wzrost stężenia ewerolimusu w osoczu. Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących dostosowania dawkowania, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Everolimus Genthon i silnych inhibitorów nie jest zalecane.³⁸

Substraty CYP3A4

Należy zachować ostrożność stosując ewerolimus w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym ze względu na możliwość interakcji.³⁹

Jeśli produkt leczniczy Everolimus Genthon jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych tych substratów.⁴⁰

Szczepienia

Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Genthon.⁴¹

Komplikacje związane z gojeniem się ran

Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Everolimus Genthon w okresie okołooperacyjnym.⁴²

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy Everolimus Genthon zawiera laktozę w następujących ilościach:

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴³