Właściwości farmakodynamiczne leku Everolimus Genthon

Ewerolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe oraz inhibitory kinaz białkowych. Preparat sklasyfikowany jest zgodnie z kodem ATC: L01XE10.¹

Mechanizm działania

Ewerolimus działa jako selektywny inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin), czyli ssaczego celu rapamycyny. mTOR stanowi kluczową kinazę serynowo-treoninową, której aktywność jest zwiększona w wielu typach nowotworów złośliwych u ludzi. Mechanizm działania ewerolimusu polega na wiązaniu się z wewnątrzkomórkowym białkiem FKBP-12, co prowadzi do utworzenia kompleksu hamującego aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1).²

Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 skutkuje zaburzeniem translacji i syntezy białek poprzez hamowanie aktywności:

• Rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) – odgrywa rolę w regulacji aktywności białek biorących udział w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie³
• Białka 4EBP1 (białko wiążące eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E) – odpowiada za regulację aktywności białek uczestniczących w procesach komórkowych⁴

Substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, która odpowiada za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ponadto, ewerolimus powoduje zmniejszenie stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasilałby procesy angiogenezy guza nowotworowego.⁵

Ewerolimus wykazuje silne działanie hamujące na:

• Wzrost i namnażanie komórek guza nowotworowego
• Komórki śródbłonka naczyniowego
• Fibroblasty
• Komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych⁶

Badania wykazały również, że ewerolimus hamuje proces glikolizy guzów litych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo ewerolimusu było badanie BOLERO-2 (CRAD001Y2301) – randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowe badanie III fazy. W badaniu porównywano skuteczność ewerolimusu stosowanego w skojarzeniu z eksemestanem wobec placebo stosowanego z eksemestanem u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi charakteryzującym się:⁸

• Ekspresją receptorów estrogenowych
• Brakiem nadekspresji receptora HER2/neu
• Wystąpieniem wznowy lub progresji choroby po wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem⁹

Randomizacja w badaniu uwzględniała stratyfikację względem dwóch czynników:

1. Udokumentowanej wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, definiowanej jako:
   • Udokumentowana korzyść kliniczna (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii hormonalnej w chorobie zaawansowanej, lub
   • Co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy¹⁰
2. Obecności przerzutów w narządach wewnętrznych¹¹

W badaniu określono następujące punkty końcowe:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie bez progresji choroby (progression-free survival, PFS) oceniane według kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną.¹²
• Drugorzędowe punkty końcowe:
  • Przeżycie całkowite (OS)
  • Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie
  • Wskaźnik korzyści klinicznej
  • Bezpieczeństwo
  • Zmiana jakości życia (QoL)
  • Czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)¹³

W badaniu uczestniczyło łącznie 724 pacjentek, które zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa przyjmująca ewerolimus (10 mg na dobę) + eksemestan (25 mg na dobę) – 485 pacjentek
• Grupa przyjmująca placebo + eksemestan (25 mg na dobę) – 239 pacjentek¹⁴

W momencie przeprowadzania ostatecznej analizy przeżycia całkowitego (OS), mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres 1,0–199,1 tygodni). Należy podkreślić, że mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie przyjmującej ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1 tygodni (1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.¹⁵

Odnośnie pierwszorzędowych punktów końcowych, wyniki dotyczące skuteczności otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS. Należy zaznaczyć, że w chwili progresji pacjentki z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej ewerolimus.¹⁶

Wyniki skuteczności badania BOLERO-2

Badanie BOLERO-2 wykazało istotną statystycznie przewagę terapii skojarzonej ewerolimus + eksemestan nad placebo + eksemestan pod względem przeżycia bez progresji choroby. Korzyść ta była widoczna zarówno w ocenie lokalnej badaczy (HR=0,45; p<0,0001), jak i w niezależnej ocenie centralnej (HR=0,38; p<0,0001). Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej wynosił 12,6% w grupie ewerolimusu w porównaniu do 1,7% w grupie placebo (p<0,0001), a wskaźnik korzyści klinicznej odpowiednio 51,3% vs 26,4% (p<0,0001).¹⁷

Różnica w medianie całkowitego przeżycia (31,0 miesięcy vs 26,6 miesięcy) na korzyść grupy leczonej ewerolimusem nie osiągnęła istotności statystycznej (HR=0,89; p=0,1426).¹⁸