Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas 600 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas to połączenie trzech substancji czynnych, których bezpieczeństwo zostało szeroko przebadane w warunkach przedklinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa poszczególnych składników oraz ich kombinacji.¹

Efawirenz – wyniki badań przedklinicznych

Standardowe farmakologiczne badania bezpieczeństwa efawirenzu nie wykazały szczególnych zagrożeń dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp cynomolgus, którym przez okres roku lub dłuższy podawano efawirenz w dawkach skutkujących około dwukrotnie większą średnią wartością AUC niż dawki zalecane u ludzi, zaobserwowano przerost dróg żółciowych. Co istotne, zmiany te ulegały cofnięciu po zaprzestaniu podawania leku.²

U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Dodatkowo zauważono przemijające drgawki u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez rok lub dłużej, w dawkach powodujących wartości AUC w osoczu 4-13 razy większe niż wartości osiągane u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce.³

Genotoksyczność i rakotwórczość efawirenzu

Konwencjonalne badania genotoksyczności efawirenzu nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego. Badania rakotwórczości wykazały natomiast zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i płuc, ale tylko u samic myszy, nie obserwowano tego zjawiska u samców. Mechanizm powstawania tych guzów oraz możliwość ekstrapolacji tych wyników na ludzi pozostaje niejasna. Badania rakotwórczości u samców myszy oraz u obu płci szczurów dały wyniki negatywne.⁴

Toksyczny wpływ efawirenzu na rozród

W badaniach wpływu na rozród wykazano, że efawirenz powodował resorpcję płodu u szczurów. Nie zaobserwowano jednak wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Istotne jest natomiast, że wady rozwojowe zaobserwowano u 3 z 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach skutkujących stężeniem w osoczu podobnym do obserwowanego u ludzi. Odnotowane wady to:

• Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka z wtórnym powiększeniem języka – u jednego płodu
• Mikroftalmia (małoocze) – u drugiego płodu
• Rozszczep podniebienia – u trzeciego płodu

⁵

Emtrycytabina – wyniki badań przedklinicznych

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka.⁶

Tenofowir dizoproksyl – wyniki badań przedklinicznych

Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa tenofowiru dizoproksylu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, przy narażeniu większym lub równym narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, zaobserwowano:⁷

• Toksyczne oddziaływanie na nerki
• Toksyczne oddziaływanie na kościec
• Zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy

Toksyczne oddziaływanie na kościec zidentyfikowano jako rozmiękanie kości (u małp) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (u szczurów i psów). U młodych dorosłych szczurów i psów toksyczne oddziaływanie na kościec występowało przy narażeniu co najmniej 5-krotnie większym od narażenia u dzieci, młodzieży czy dorosłych pacjentów. U młodocianych zakażonych małp, toksyczne oddziaływanie na kościec obserwowano przy bardzo dużym narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większym od narażenia u pacjentów).⁸

Wyniki badań na szczurach i małpach wskazywały na związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, co mogło prowadzić do wtórnego zmniejszenia BMD.⁹

Genotoksyczność tenofowiru dizoproksylu

W badaniach genotoksyczności tenofowiru dizoproksylu uzyskano:

• Dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim
• Niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa
• Słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
• Ujemny wynik w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy

¹⁰

Rakotwórczość tenofowiru dizoproksylu

Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Eksperci oceniają, że jest mało prawdopodobne, aby te guzy mogły mieć znaczenie u ludzi.¹¹

Toksyczny wpływ tenofowiru dizoproksylu na rozród

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na:

1. Przebieg kojarzenia zwierząt
2. Płodność
3. Ciążę
4. Parametry płodu

Jednakże tenofowir dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i poporodowej, ale tylko podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.¹²

Skojarzenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu

Przeprowadzono również badania dotyczące genotoksyczności oraz badania podania wielokrotnego (trwające miesiąc lub krócej) z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu. Badania te nie wykazały nasilenia się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.¹³