Właściwości farmakodynamiczne
Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas 600 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone. Lek sklasyfikowany jest kodem ATC: J05AR06.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Produkt leczniczy składa się z trzech substancji czynnych, z których każda charakteryzuje się odmiennym mechanizmem działania przeciwwirusowego:

• Efawirenz – nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1, który w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1. Nie wykazuje istotnego hamowania odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2 RT) ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, i δ).²
• Emtrycytabina – nukleozyd będący analogiem cytydyny. W organizmie ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe do trifosforanu emtrycytabiny, który kompetycyjnie hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1, prowadząc do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA.³
• Tenofowir dizoproksyl – przekształcany in vivo w tenofowir (monofosforan nukleozydu, czyli nukleotyd będący analogiem monofosforanu adenozyny). Po fosforylacji przez enzymy komórkowe powstaje difosforan tenofowiru, który podobnie jak trifosforan emtrycytabiny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1.⁴

W badaniach in vitro wykazano, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, gdy znajdą się razem w komórkach. Dodatkowo, zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru charakteryzują się słabym hamowaniem polimeraz DNA ssaków i brak jest dowodów na toksyczne działanie tych związków na mitochondria zarówno in vitro, jak i in vivo.⁵

Elektrofizjologia serca

Wpływ efawirenzu na odstęp QTc był przedmiotem specjalistycznego badania klinicznego przeprowadzonego metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i placebo. Badanie obejmowało 58 zdrowych uczestników z polimorfizmem CYP2B6 i miało ustaloną pojedynczą, trójokresową sekwencję leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Analizy wykazały, że:⁶

• U uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po 14-dniowym podawaniu efawirenzu w dawce 600 mg na dobę, średnie stężenie maksymalne (Cmax) było 2,25-krotnie wyższe w porównaniu do Cmax obserwowanego u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1.⁷
• Zaobserwowano dodatnią zależność między stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie tej zależności, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms i 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni.⁸

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Przeprowadzone badania in vitro wykazały zróżnicowane działanie przeciwwirusowe poszczególnych składników produktu:⁹

• Efawirenz wykazuje działanie przeciwwirusowe wobec większości wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż podtyp B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale ma osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O.¹⁰
• Emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G.¹¹
• Tenofowir wykazuje działanie przeciwwirusowe przeciw szczepom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O.¹²

Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazują swoiste dla poszczególnych szczepów działanie na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV (wirus zapalenia wątroby typu B).¹³

Badania in vitro oceniające działanie przeciwwirusowe leków podawanych w skojarzeniu wykazały, że jednoczesne stosowanie efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru oraz emtrycytabiny i tenofowiru prowadzi do uzyskania addycyjnego lub synergicznego działania przeciwwirusowego.¹⁴

Oporność wirusa na składniki leku

Oporność in vitro

Mechanizmy oporności na poszczególne składniki produktu leczniczego zostały szczegółowo przebadane in vitro:¹⁵

• Efawirenz – oporność może być wyselekcjonowana in vitro i związana jest z podstawieniem pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1 RT, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. Najczęściej obserwowane jest podstawienie K103N w szczepach wirusa wyizolowanych od pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych nad efawirenzem, u których doszło do ponownego zwiększenia miana wirusa. Rzadziej obserwowano podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 łańcucha odwrotnej transkryptazy, często w połączeniu z podstawieniem K103N.¹⁶
• Emtrycytabina/Tenofowir – w badaniach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano wystąpienie oporności na emtrycytabinę spowodowane podstawieniem M184V lub M184I w łańcuchu odwrotnej transkryptazy. W przypadku tenofowiru oporność związana jest z podstawieniem K65R w łańcuchu odwrotnej transkryptazy.¹⁷

Oporność krzyżowa

Badania profili oporności krzyżowej wykazały następujące zależności:

• Podstawienie K103N wywołuje utratę podatności na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI (efawirenz, newirapina i delawirdyna).¹⁸
• Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała z uwagi na różnice w miejscach wiązania cząsteczki docelowej oraz w mechanizmie działania.¹⁹
• Podobnie mała jest możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami polimerazy z uwagi na różnicę w docelowych enzymach.²⁰
• Oporne na emtrycytabinę wirusy z mutacją M184V/I charakteryzują się opornością krzyżową na lamiwudynę, ale zachowują wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.²¹
• Mutacja K65R może również wystąpić w przypadku abakawiru lub dydanozyny i prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na działanie tych leków, jak również na działanie lamiwudyny, emtrycytabiny i tenofowiru. Z tego powodu należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z HIV-1 zawierającym mutacje K65R.²²
• Zarówno mutacje K65R, jak i M184V/I zachowują w pełni wrażliwość na efawirenz.²³
• Podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1, wyselekcjonowane przez tenofowir, w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir.²⁴
• U pacjentów z HIV-1 charakteryzującym się ekspresją trzech lub większej liczby mutacji analogów tymidyny (TAM), w tym mutacji M41L albo L210W w łańcuchu odwrotnej transkryptazy, występuje zmniejszona wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.²⁵

Oporność in vivo u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych

W 144-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, w którym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl stosowano jako produkty jednoskładnikowe (lub jako efawirenz i produkt złożony emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu od 96. do 144. tygodnia), przeprowadzono genotypowanie szczepów HIV-1 wyizolowanych z osocza od wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub wcześniej, jeśli lek został wcześniej odstawiony. ^{400 kopii/ml w 144. tygodniu lub jeśli lek był wcześniej odstawiony (patrz punkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania).”>26}

W tygodniu 144. badania zaobserwowano:

• Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p < 0,05 w analizie statystycznej).<sup data-drug="Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W tygodniu 144.: Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p 27
• Żaden badany wirus nie zawierał mutacji K65R lub K70E.²⁸
• Oporność genotypowa na efawirenz, przede wszystkim mutacja K103N, rozwinęła się w wirusach od 13/19 (68%) pacjentów w grupie leczonej efawirenzem + emtrycytabiną + tenofowirem dizoproksylem oraz w wirusach od 21/29 (72%) pacjentów z grupy leczonej efawirenzem + lamiwudyną z zydowudyną.²⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna produktu leczniczego została potwierdzona w 144-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) prowadzonym metodą otwartej próby. W badaniu tym pacjenci zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo, przyjmowali albo efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w schemacie dawkowania raz na dobę, albo produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę, podawany dwa razy na dobę, i efawirenz podawany raz na dobę.³⁰

Pacjentom, którzy ukończyli 144. tygodnie leczenia w którejkolwiek z grup uczestniczących w badaniu, zaproponowano kontynuację terapii w przedłużonej fazie badania, prowadzonej również metodą otwartej próby, z zastosowaniem kombinacji efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu przyjmowanej na czczo. W tej fazie wzięło udział 286 pacjentów: 160 osób przyjmowało uprzednio skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, zaś 126 pacjentów wcześniej przyjmowało lamiwudynę z zydowudyną i efawirenz.³¹

Wyniki badania potwierdziły wysoką skuteczność terapeutyczną produktu. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w przedłużonej fazie badania, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96. tygodniach leczenia efawirenzem, emtrycytabiną i tenofoworem dizoproksylem u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów < 400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem – ITT, brak danych = wynik negatywny).<sup data-drug="Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali efawirenz, emtybytabinę i tenofowor dizoproksylu w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96. tygodniach leczenia efawirenzem, emtrycytabiną i tenofoworem dizoproksylem u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów 32