Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na specyficzne właściwości farmakologiczne oraz potencjalne interakcje. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty bezpieczeństwa oraz środki ostrożności, jakie należy uwzględnić podczas leczenia tym produktem.¹

Ograniczenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi

Ze względów bezpieczeństwa i skuteczności terapeutycznej, produkt Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie powinien być stosowany jednocześnie z:²

• Innymi produktami zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowiru
• Produktami zawierającymi efawirenz, chyba że niezbędna jest modyfikacja dawki (np. przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną)
• Analogami cytydyny (np. lamiwudyną) ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny
• Dipiwoksylem adefowiru lub produktami zawierającymi alafenamid tenofowiru

Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania z:³

• Dydanozyną
• Sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem – ze względu na możliwe zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu po jednoczesnym podaniu z efawirenzem, co może ograniczyć działanie lecznicze tych produktów
• Wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba)

Zmiana leczenia z inhibitora proteazy

Pacjenci przechodzący z terapii opartej na inhibitorach proteazy na schemat zawierający Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas wymagają szczególnej uwagi. Dostępne dane wskazują, że taka zmiana może prowadzić do osłabienia odpowiedzi na leczenie. Należy ściśle monitorować miano wirusa oraz objawy niepożądane, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy.⁴

Zakażenia oportunistyczne i przenoszenie HIV

Pomimo skutecznej terapii produktem Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, u pacjentów mogą nadal występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z HIV.⁵

Należy pamiętać, że skuteczna supresja wirusologiczna za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, jednak nie eliminuje go całkowicie. Pacjenci powinni przestrzegać środków ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi.⁶

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Podawanie produktu Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie produktu na czczo, najlepiej przed snem.⁷

Zaburzenia wątroby

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie zostały ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy przestrzegać następujących zasad:⁸

• Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
• Nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
• U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby. Takich pacjentów należy obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.⁹

Jeśli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem do ryzyka działania toksycznego na wątrobę.¹⁰

U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi o działaniu hepatotoksycznym zaleca się również regularne monitorowanie enzymów wątrobowych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka.¹¹

Pacjenci z koinfekcją HBV lub HCV

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych ze strony wątroby. Lekarze powinni kierować się aktualnymi wytycznymi dotyczącymi terapii zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV.¹²

Emtrycytabina i tenofowir wykazują działanie przeciwko HBV. Zaprzestanie leczenia produktem Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów takich należy ściśle monitorować przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu, a w razie konieczności ponownie włączyć leczenie przeciw HBV.¹³

Szczególna ostrożność: U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu terapii może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.¹⁴

Wydłużenie odstępu QTc

Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu torsade de pointes lub otrzymujących leki o znanym potencjale wywoływania torsade de pointes należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów.¹⁵

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Pacjenci z wywiadem chorób psychicznych wydają się bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane tego typu. W szczególności, ciężka depresja występowała częściej u osób z depresją w wywiadzie.¹⁶

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano:¹⁷

• Ciężką depresję
• Zgony w wyniku samobójstwa
• Omamy
• Zachowania przypominające psychozy
• Katatonię

Pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia ciężkiej depresji, psychozy lub myśli samobójczych. Lekarz powinien ocenić związek objawów z przyjmowaniem efawirenzu i rozważyć, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia.¹⁸

Działania niepożądane ze strony układu nerwowego

W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg często występowały następujące działania niepożądane:¹⁹

• Zawroty głowy
• Bezsenność
• Senność
• Zaburzenia koncentracji
• Niezwykłe sny

Zawroty głowy obserwowano również w badaniach nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem, a ból głowy odnotowano w badaniach nad emtrycytabiną. Objawy ze strony układu nerwowego związane z efawirenzem zwykle rozpoczynają się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i ustępują po 2-4 tygodniach.²⁰

Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią one w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych.²¹

Drgawki

U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki, zazwyczaj u osób z wcześniejszymi napadami drgawkowymi w wywiadzie. U pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) może być konieczne okresowe kontrolowanie ich stężenia w osoczu.²²

W badaniu interakcji między lekami wykazano, że jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu prowadzi do zmniejszenia stężenia karbamazepiny w osoczu. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z drgawkami w wywiadzie.²³

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U takich pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując produkt złożony.²⁴

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub krótko po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Dotyczy to m.in. jednoczesnego stosowania z:²⁵

• Aminoglikozydami
• Amfoterycyną B
• Foskarnetem
• Gancyklowirem
• Pentamidyną
• Wankomycyną
• Cydofowirem
• Interleukiną-2

Szczególną uwagę należy zwrócić na stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Po rozpoczęciu terapii NLPZ w dużych dawkach lub przy wielokrotnym ich stosowaniu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ należy odpowiednio monitorować czynność nerek.²⁶

Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano:²⁷

• Niewydolność nerek
• Zaburzenia czynności nerek
• Zwiększenie stężenia kreatyniny
• Hipofosfatemię
• Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego)

Monitorowanie czynności nerek

Zaleca się następujący schemat monitorowania czynności nerek:²⁸

• Przed rozpoczęciem leczenia: obliczenie klirensu kreatyniny
• W trakcie leczenia:
  • Po 2-4 tygodniach: kontrola klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy
  • Po 3 miesiącach: kontrola klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy
  • Następnie co 3-6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka
  • Częstsze kontrole u pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek (obecnym lub w wywiadzie)

W przypadku gdy u pacjenta stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu.²⁹

Leczenie produktem należy przerwać w następujących przypadkach:³⁰

• Gdy u pacjenta potwierdzono klirens kreatyniny < 50 ml/min
• Gdy stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)
• W przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano innej przyczyny

Wpływ na układ kostny

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może być związane z następującymi zmianami w obrębie kości:³¹

• Osteomalacja – objawia się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości i może przyczyniać się do złamań; związana jest z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki
• Zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD)

W badaniu klinicznym GS-99-903 obserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa zarówno w grupie otrzymującej tenofowir dizoproksyl, jak i stawudynę. W 144. tygodniu leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra było również znacząco większe w tej grupie do 96. tygodnia leczenia.³²

U pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. W przypadku podejrzewania lub wykrycia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.³³

Reakcje skórne

Podczas stosowania poszczególnych składników produktu Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas opisywano występowanie wysypki o różnym nasileniu:³⁴

• Lekka lub średnio nasilona wysypka związana z efawirenzem zwykle ustępuje podczas kontynuacji leczenia
• Zastosowanie leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów może poprawić tolerancję i przyspieszyć ustępowanie wysypki

U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisywano ciężką wysypkę połączoną z:³⁵

• Tworzeniem się pęcherzy
• Wilgotnym złuszczaniem naskórka
• Powstawaniem owrzodzeń

Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt należy odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.³⁶

Produkt nie jest zalecany u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia innymi nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.³⁷

Zaburzenia metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do:³⁸

• Zwiększenia masy ciała
• Zwiększenia stężenia lipidów we krwi
• Zwiększenia stężenia glukozy we krwi

Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W przypadku lipidów istnieją pewne dowody, że zmiany te mogą wynikać z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.³⁹

Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów. Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne zgłaszane działania niepożądane to:⁴⁰

• Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego:
  • Niedokrwistość
  • Neutropenia
• Zaburzenia metabolizmu:
  • Nadmiar mleczanów
  • Zwiększone stężenie lipazy

Zaburzenia te często są przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne, takie jak zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki czy zaburzenia zachowania. Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.⁴¹

Należy uwzględnić powyższe dane u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.⁴²

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne (niewywołujące objawów lub śladowe), powodując ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie istniejących objawów.⁴³

Reakcje takie obserwuje się zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowe przykłady to:⁴⁴

• Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• Uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii

Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia badania i zastosowania odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁴⁵

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa i może być związana z:⁴⁶

• Stosowaniem kortykosteroidów
• Spożywaniem alkoholu
• Ciężką immunosupresją
• Podwyższonym wskaźnikiem masy ciała

Pacjentów należy poinformować, aby zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.⁴⁷

Pacjenci z mutacjami HIV-1

Należy unikać podawania produktu Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytymi mutacjami K65R, M184V/I lub K103N.⁴⁸

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad produktem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie wiekowej.⁴⁹

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁵⁰