Właściwości farmakokinetyczne
Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas 600 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas

Ocena właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego opiera się na badaniach poszczególnych składników (efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu) stosowanych oddzielnie u pacjentów zakażonych HIV. Biorównoważność tabletki złożonej z postacią farmaceutyczną poszczególnych składników podawanymi jednocześnie ustalono w badaniu GS-US-177-0105, przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki na czczo¹.

Biorównoważność i parametry farmakokinetyczne

Badanie GS-US-177-0105 potwierdziło biorównoważność tabletki złożonej z poszczególnymi składnikami podawanymi oddzielnie. Szczegółowe dane farmakokinetyczne z tego badania przedstawiono w poniższej tabeli².

Test: pojedyncza dawka tabletki o ustalonym składzie podawana na czczo. Wartość referencyjna: pojedyncza dawka – tabletka efawirenzu 600 mg, kapsułka emtrycytabiny 200 mg i tabletka tenofowiru dizoproksylu 245 mg, przyjmowane na czczo. Wartości testu i referencyjne są wartościami średnimi (% współczynnik wariancji). GMR = średnia geometryczna stosunku najmniejszych kwadratów, CI = przedział ufności.

Wchłanianie

Poszczególne składniki produktu charakteryzują się odmienną kinetyką wchłaniania. Efawirenz osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 5 godzin, a stężenie stacjonarne w ciągu 6-7 dni. U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących dawkę 600 mg raz na dobę, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wynosiło 12,9 ± 3,7 µM (29%), minimalne stężenie (Cmin) 5,6 ± 3,2 µM (57%), a pole pod krzywą stężenia (AUC) 184 ± 73 µM × h (40%)³.

Emtrycytabina wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1-2 godzinach od podania. Badania u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących wielokrotne dawki doustne wykazały, że w stanie równowagi Cmax wynosiło 1,8 ± 0,7 µg/ml (39% CV), Cmin 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%), a AUC w okresie 24-godzinnym 10,0 ± 3,1 µg × h/ml (31%)⁴.

Tenofowir dizoproksyl po podaniu doustnym pojedynczej dawki 245 mg pacjentom zakażonym HIV-1 osiąga maksymalne stężenie w ciągu jednej godziny. Wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2 287 ± 685 ng × h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu na czczo wynosi około 25%⁵.

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Farmakokinetyka produktu złożonego nie była badana w obecności pokarmu, jednak dostępne są dane dla poszczególnych składników. Podawanie efawirenzu z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC o 28% i Cmax o 79% w porównaniu z podaniem na czczo. W przypadku tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny, podanie podczas bogatotłuszczowego lub lekkiego posiłku zwiększało średnią wartość AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a Cmax o 16% i 13,5%, nie wpływając na parametry emtrycytabiny⁶.

Z uwagi na możliwość zwiększenia narażenia na efawirenz, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, zaleca się stosowanie produktu na czczo. Należy zauważyć, że narażenie na tenofowir (AUC) po podaniu produktu złożonego na czczo będzie o około 30% mniejsze w porównaniu z podaniem samego tenofowiru dizoproksylu podczas posiłku⁷.

Dystrybucja

Poszczególne składniki produktu charakteryzują się odmiennymi właściwościami dystrybucji w organizmie:

• Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza krwi (>99%), głównie z albuminami ^{99%), przede wszystkim z albuminami.”>8}.
• Emtrycytabina wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza (<4%), niezależnie od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi około 1,4 l/kg. Emtrycytabina rozmieszcza się równomiernie w całym organizmie. Stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 1,0, natomiast stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0<sup data-drug="Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wiązanie się emtrycytabiny z białkami osocza krwi ludzkiej in vitro wynosi 9.
• Tenofowir wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza (<0,7%) i białkami surowicy (7,2%) w zakresie stężeń 0,01-25 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi około 800 ml/kg. Po podaniu doustnym tenofowir rozmieszcza się po całym organizmie<sup data-drug="Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wiązanie się tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej lub białkami surowicy in vitro wynosi odpowiednio 10.

Metabolizm

Efawirenz metabolizowany jest głównie przez układ cytochromu P450 do metabolitów hydroksylowanych, które następnie ulegają glukuronizacji. Główne izoenzymy uczestniczące w tym procesie to CYP3A4 i CYP2B6. Metabolity efawirenzu są zasadniczo nieaktywne wobec HIV-1. Efawirenz wykazuje zdolność do hamowania izoenzymów CYP2C9, 2C19 oraz 3A4, natomiast w badaniach in vitro nie hamował CYP2E1, a CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie wyższych od klinicznie osiąganych¹¹.

Stężenie efawirenzu w osoczu może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6, co może prowadzić do zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych. Efawirenz wykazuje również zdolność do indukcji CYP3A4 i CYP2B6, co prowadzi do autoindukcji jego własnego metabolizmu. U ochotników po wielokrotnym podawaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni obserwowano mniejszą od przewidywanej kumulację leku (o 22-42%) i krótszy końcowy okres półtrwania (40-55 godzin) w porównaniu z pojedynczą dawką (52-76 godzin)¹².

Efawirenz indukuje również UGT1A1, co może wpływać na metabolizm innych leków, np. raltegrawiru, którego ekspozycja zmniejsza się w obecności efawirenzu. Wpływ efawirenzu na CYP2C9 i CYP2C19 jest niejednoznaczny, ponieważ odnotowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie narażenia na substraty tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem¹³.

Emtrycytabina charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem. Obejmuje on oksydację części tiolowej z utworzeniem diastereoizomerów 3′-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym do 2′-O-glukuronidu (około 4% dawki)¹⁴.

Tenofowir dizoproksyl oraz sam tenofowir nie są substratami enzymów CYP. Badania in vitro wykazały, że ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamują metabolizmu leków z udziałem głównych izoenzymów CYP. Emtrycytabina nie hamuje również aktywności urydynotransferazy 5′-difosfoglukuronylowej, enzymu odpowiedzialnego za glukuronizację¹⁵.

Eliminacja

Efawirenz charakteryzuje się długim okresem półtrwania, wynoszącym co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki i 40-55 godzin po wielokrotnym podawaniu. W moczu odzyskiwano około 14-34% radioaktywnie znakowanej dawki, a mniej niż 1% dawki było wydalane w postaci niezmienionej¹⁶.

Emtrycytabina charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 10 godzin. Jest wydalana głównie przez nerki – podana dawka jest całkowicie odzyskiwana z moczem (około 86%) i kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny jest wydalane z moczem w postaci trzech metabolitów. Całkowity klirens emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min¹⁷.

Tenofowir wykazuje okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący około 12-18 godzin. Jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i aktywnego transportu kanalikowego. Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy, szacowany na około 210 ml/min, przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na istotny udział czynnego wydzielania kanalikowego w eliminacji tenofowiru¹⁸.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)¹⁹.

Płeć

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i kobiet. Ograniczone dane wskazują, że narażenie na efawirenz może być większe u kobiet, jednakże nie stwierdzono, aby wpływało to negatywnie na tolerancję leku²⁰.

Grupa etniczna

Ograniczone dane wskazują, że narażenie na efawirenz może być większe u pacjentów z Azji i wysp Pacyfiku, jednak nie zaobserwowano, aby gorzej tolerowali oni leczenie²¹.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu złożonego u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat²².

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano farmakokinetyki poszczególnych składników produktu po jednoczesnym podaniu u pacjentów zakażonych HIV z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są jednak dane z badań pojedynczych dawek emtrycytabiny 200 mg i tenofowiru dizoproksylu 245 mg u pacjentów niezakażonych HIV z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia²³.

Stopień zaburzeń czynności nerek definiowano według klirensu kreatyniny:

• prawidłowa czynność nerek: >80 ml/min
• lekkie zaburzenia czynności: 50-79 ml/min
• umiarkowane zaburzenia czynności: 30-49 ml/min
• ciężkie zaburzenia czynności: 10-29 ml/min

Badania wykazały, że średnie narażenie na emtrycytabinę (AUC) zwiększało się z 12 µg × h/ml (25%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 20 µg × h/ml (6%), 25 µg × h/ml (23%) i 34 µg × h/ml (6%) odpowiednio u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek²⁴.

W przypadku tenofowiru, średnie narażenie (AUC) zwiększało się z 2 185 ng × h/ml (12%) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 3 064 ng × h/ml (30%), 6 009 ng × h/ml (42%) i 15 985 ng × h/ml (45%) odpowiednio u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek²⁵.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających hemodializ, narażenie na emtrycytabinę między dializami zwiększało się znacznie w ciągu 72 godzin do 53 µg × h/ml (19%), a dla tenofowiru w ciągu 48 godzin do 42 857 µg × h/ml (29%)²⁶.

Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ponieważ mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę efawirenzu jest prawdopodobnie minimalny²⁷.

Produkt złożony nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja odstępów między dawkami poszczególnych składników, co nie jest możliwe do osiągnięcia przy stosowaniu produktu złożonego<sup data-drug="Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 28.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego u pacjentów zakażonych HIV z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby²⁹.

W badaniu jednorazowej dawki efawirenzu u pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) zaobserwowano podwojenie okresu półtrwania, wskazujące na możliwość znacznie większej kumulacji leku. W badaniu wielokrotnych dawek efawirenzu u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie wykazano istotnych zmian farmakokinetyki w porównaniu z grupą kontrolną. Brak jest wystarczających danych do oceny wpływu umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa B lub C) na farmakokinetykę efawirenzu³⁰.

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Ogólnie, farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do obserwowanej u osób zakażonych HIV oraz u osób zdrowych³¹.

Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia definiowanymi zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh-Turcotte. Farmakokinetyka tenofowiru nie różniła się znacznie u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje, że w tej grupie pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawkowania³².