Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dapagliflozyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dapagliflozyny, substancji czynnej leku Diaflix, obejmowały szereg standardowych procedur badawczych mających na celu określenie potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi. Badania te dostarczyły kompleksowych danych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Bezpieczeństwo farmakologiczne, genotoksyczność i kancerogenność

Zgodnie z wynikami konwencjonalnych badań przedklinicznych, dapagliflozyna nie wykazuje szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie standardowych parametrów bezpieczeństwa farmakologicznego. Przeprowadzone dwuletnie badania nad potencjałem rakotwórczym dapagliflozyny nie wykazały zwiększonego ryzyka powstawania guzów u myszy ani szczurów w żadnej z zastosowanych dawek eksperymentalnych.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały, że ekspozycja na dapagliflozynę w określonych stadiach rozwoju może wpływać na rozwój nerek u potomstwa. Zaobserwowano dwa główne scenariusze ekspozycji: bezpośrednie podanie leku młodocianym szczurom po odstawieniu od matki oraz pośrednia ekspozycja płodów i noworodków poprzez ciężarne i karmiące samice.³

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych szczurach, którym podawano dapagliflozynę bezpośrednio od 21 do 90 doby po urodzeniu, zaobserwowano zmiany w nerkach we wszystkich badanych grupach dawkowania. Głównym obserwowanym efektem było rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych. Nawet przy najmniejszej zastosowanej dawce, ekspozycja na lek u młodych szczurów była 15-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce terapeutycznej. Zmiany te korelowały z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek oraz makroskopowym rozrostem narządu. Co istotne, zmiany w strukturze nerek obserwowane u młodych zwierząt nie uległy całkowitemu odwróceniu w ciągu około miesiąca po zakończeniu podawania leku.⁴

Badania rozwoju przed i poporodowego

W odrębnych badaniach rozwoju przed i poporodowego, samice szczurów otrzymywały dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, co skutkowało pośrednią ekspozycją potomstwa na lek w okresie życia płodowego oraz podczas karmienia. Dodatkowo przeprowadzono badania oceniające stężenie dapagliflozyny w mleku oraz ekspozycję u młodych osobników.⁵

W dorosłym potomstwie samic leczonych dapagliflozyną zaobserwowano zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych, ale tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek. W tych przypadkach ekspozycja na dapagliflozynę u matki i młodego osobnika była odpowiednio 1415-krotnie i 137-krotnie wyższa niż przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi.⁶

Dodatkowa toksyczność rozwojowa manifestowała się zależnym od dawki zmniejszeniem masy ciała młodocianych osobników, ale obserwowano ją jedynie po zastosowaniu dawek ≥15 mg/kg na dobę, przy ekspozycji ≥29-krotnie wyższej niż u ludzi otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę. Toksyczność u samic matek była widoczna tylko przy najwyższych badanych dawkach i ograniczała się do przejściowego zmniejszenia masy ciała oraz spożycia pokarmu.⁷

Najniższa badana dawka, która nie powodowała działań toksycznych dla rozwoju (NOAEL), wiązała się z około 19-krotnie wyższą ekspozycją układową u samic matek w porównaniu do ekspozycji u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁸

Badania rozwoju zarodka i płodu

Przeprowadzono dodatkowe badania rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, w których dapagliflozynę podawano w okresach odpowiadających kluczowym fazom organogenezy u każdego z tych gatunków. Wyniki tych badań były następujące:⁹

• U królików nie stwierdzono toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej przy żadnej z badanych dawek. Najwyższa badana dawka wiązała się z ekspozycją układową 1191 razy większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.¹⁰
• U szczurów dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek ani działania teratogennego przy ekspozycji do 1441 razy większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.¹¹

*MRHD – maksymalna zalecana dawka u ludzi