Działania niepożądane
Diaflix 10 mg

Działania niepożądane leku Diaflix – podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Diaflix zawiera substancję czynną dapagliflozynę i jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 5 mg i 10 mg. Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny został dobrze poznany dzięki licznym badaniom klinicznym obejmującym różne populacje pacjentów oraz doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Populacje pacjentów w badaniach bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny oceniano w następujących populacjach pacjentów:

• Cukrzyca typu 2 – ponad 15 000 pacjentów, w tym 8574 pacjentów w badaniu DECLARE (mediana ekspozycji 48 miesięcy)²
• Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) – 2368 pacjentów (mediana ekspozycji 18 miesięcy)³
• Niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory >40% (badanie DELIVER) – 3126 pacjentów (mediana ekspozycji 27 miesięcy)^{40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy.”>4}
• Przewlekła choroba nerek (badanie DAPA-CKD) – 2149 pacjentów (mediana ekspozycji 27 miesięcy)⁵

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca oraz przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa tego leku.⁶

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych dapagliflozyny były zakażenia narządów płciowych.⁷

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość występowania została określona według następującego schematu:<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (8

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

* Zgłaszano u ≥2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo.⁹

** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥0,2% ochotników i o ≥1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo.¹⁰

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia narządów płciowych

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu do 0,6% otrzymujących placebo. Zakażenia te miały przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie pierwszego rzutu. Rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny z powodu tych zakażeń.¹¹

Zakażenia narządów płciowych występowały częściej u kobiet (8,4% w grupie dapagliflozyny vs 1,2% w grupie placebo) niż u mężczyzn. Osoby z podobnymi zakażeniami w wywiadzie były bardziej narażone na zakażenia nawracające.¹²

W dużych badaniach klinicznych:

• W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażeń narządów płciowych zgłaszano z podobną częstością w grupie dapagliflozyny i placebo (po 2 pacjentów w każdej grupie)¹³
• W badaniu DAPA-HF nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie dapagliflozyny, a jedynie 1 przypadek w grupie placebo¹⁴
• W badaniu DELIVER po jednym pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu DELIVER po jednym (15
• W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie dapagliflozyny, podczas gdy w grupie placebo nie odnotowano takich przypadków¹⁶

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę. W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono łącznie 6 przypadków zgorzeli Fourniera (1 w grupie dapagliflozyny i 5 w grupie placebo).¹⁷

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju stosowanej terapii podstawowej w badaniach klinicznych. W badaniach z dapagliflozyną w monoterapii, terapii skojarzonej z metforminą lub sytagliptyną (z metforminą lub bez) częstość łagodnej hipoglikemii była niska (<5%) i podobna między grupami terapeutycznymi, włączając placebo.<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (18

Zwiększone ryzyko hipoglikemii obserwowano w badaniach, w których dapagliflozynę stosowano jako terapię dodaną do:

• Pochodnych sulfonylomocznika – w badaniach z glimepirydem obserwowano lekką hipoglikemię u 6,0% (tydzień 24) i 7,9% (tydzień 48) pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg vs. 2,1% pacjentów otrzymujących placebo¹⁹
• Insuliny – w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii u 0,5% i 1,0% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i insulinę vs. 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Zdarzenia lekkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i insulinę vs. 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę²⁰
• Metforminy i pochodnej sulfonylomocznika – lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg vs. 3,7% pacjentów otrzymujących placebo²¹

W dużych badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii. W badaniach DAPA-HF i DELIVER zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.²²

Niedobór płynów

Reakcje sugerujące niedobór płynów (odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących dapagliflozynę 10 mg i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo.²³

W dużych badaniach klinicznych:

• W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była zbliżona między grupami (2,5% w grupie dapagliflozyny vs. 2,4% w grupie placebo)²⁴
• W badaniu DAPA-HF zdarzenia związane z niedoborem płynów zgłaszano u 7,2% pacjentów w grupie dapagliflozyny i 6,5% w grupie placebo, przy czym ciężkie zdarzenia występowały rzadziej w grupie dapagliflozyny (1,0%) niż w grupie placebo (1,6%)²⁵
• W badaniu DAPA-CKD zdarzenia związane z niedoborem płynów występowały częściej w grupie dapagliflozyny (5,6%) niż w grupie placebo (3,9%), ale liczba ciężkich zdarzeń była podobna (0,7% w obu grupach)²⁶

Cukrzycowa kwasica ketonowa

W badaniu DECLARE przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) zgłaszano u 27 pacjentów w grupie dapagliflozyny 10 mg i u 12 pacjentów w grupie placebo. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie dapagliflozyny, 22 jednocześnie otrzymywało insulinę w chwili wystąpienia zdarzenia.²⁷

W badaniach DAPA-HF i DELIVER przypadki DKA zgłaszano wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2 (3 pacjentów w grupie dapagliflozyny w badaniu DAPA-HF i 2 pacjentów w badaniu DELIVER, przy braku przypadków w grupach placebo).²⁸

Zakażenia układu moczowego

Zakażenia układu moczowego zgłaszano częściej w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%). Większość zgłaszanych zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie pierwszego rzutu. Zakażenia układu moczowego rzadko prowadziły do przerwania stosowania dapagliflozyny.²⁹

Zakażenia te występowały częściej u kobiet, a pacjenci z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie byli bardziej narażeni na zakażenia nawracające.³⁰

W dużych badaniach klinicznych:

• W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego zgłaszano rzadziej w grupie dapagliflozyny (0,9%) niż w grupie placebo (1,3%)³¹
• W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego była zbliżona w obu grupach (0,6% w grupie dapagliflozyny vs. 0,7% w grupie placebo)³²
• W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego była również podobna (1,3% w grupie dapagliflozyny vs. 1,2% w grupie placebo)³³
• W badaniu DAPA-CKD ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego zgłaszano nieco częściej w grupie dapagliflozyny (1,3%) niż w grupie placebo (0,8%)³⁴

Zmiany wartości kreatyniny

Działania niepożądane związane ze wzrostem kreatyniny (obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego) zgłaszano u 3,2% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i 1,8% otrzymujących placebo.³⁵

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (początkowy eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) działania te zgłaszano u 1,3% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i 0,8% otrzymujących placebo. Działania te występowały częściej u pacjentów z początkowym eGFR ≥30 i <60 ml/min/1,73 m² (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo).<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥30 i 36

U większości pacjentów z działaniami niepożądanymi związanymi z nerkami obserwowano zmiany stężenia kreatyniny w surowicy ≤44 mikromole/l (≤0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny był na ogół przemijający podczas ciągłego leczenia lub odwracalny po zaprzestaniu leczenia.³⁷

W dużych badaniach klinicznych:

• W badaniu DECLARE wartość eGFR po 1 roku była nieco mniejsza, a po 4 latach nieco większa w grupie dapagliflozyny w porównaniu z grupą placebo³⁸
• W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszała się z czasem zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i w grupie placebo, przy czym wstępne zmniejszenie było większe w grupie dapagliflozyny, ale po dłuższym czasie zmiana eGFR była podobna w obu grupach terapeutycznych³⁹

Bezpieczeństwo w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.⁴⁰

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁴¹