Właściwości farmakokinetyczne dapagliflozyny

Dapagliflozyna, substancja czynna leku Diaflix, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych właściwości w różnych grupach pacjentów oraz czynników wpływających na farmakokinetykę leku.¹

Wchłanianie

Dapagliflozyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po przyjęciu leku na czczo. Geometryczne średnie wartości Cmax i AUCτ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynoszą odpowiednio 158 ng/ml oraz 628 ng h/ml.²

Całkowita biodostępność dapagliflozyny po doustnym podaniu dawki 10 mg wynosi 78%. Warto zauważyć, że spożycie wysokotłuszczowego posiłku wraz z lekiem wpływa na parametry farmakokinetyczne – powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 50% oraz wydłużenie Tmax o około 1 godzinę, jednak nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Te zmiany nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego dapagliflozyna może być stosowana zarówno podczas posiłków, jak i między nimi.³

Dystrybucja

Dapagliflozyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 91%. Co istotne, wiązanie to nie ulega zaburzeniu przez różne współistniejące schorzenia, w tym niewydolność nerek czy wątroby. Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach.⁴

Metabolizm

Dapagliflozyna podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie do dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest metabolitem nieaktywnym. Warto podkreślić, że ani dapagliflozyny 3-O-glukuronid, ani inne metabolity nie uczestniczą w procesie obniżania stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu zachodzi za pomocą enzymu UGT1A9, obecnego w wątrobie i nerkach. Metabolizm za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP) u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania dapagliflozyny.⁵

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (t1/2) dapagliflozyny w osoczu wynosi 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi 207 ml/min. Dapagliflozyna i jej metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny wydalane jest w postaci niezmienionej.⁶

Badania z wykorzystaniem dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem ¹⁴C wykazały, że odzyskano 96% dawki, z czego 75% w moczu, a 21% w kale. W kale około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej.⁷

Liniowość

Ekspozycja na dapagliflozynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg. Farmakokinetyka substancji pozostaje niezmieniona po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek przez okres do 24 tygodni, co potwierdza liniowość farmakokinetyki leku.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce dapagliflozyny. Średnia ekspozycja układowa w stanie stacjonarnym (po zastosowaniu 20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i różnym stopniem niewydolności nerek była podwyższona:⁹

• o 32% większa u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• o 60% większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• o 87% większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

W porównaniu z pacjentami z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.

Dobowe wydalanie glukozy z moczem w stanie stacjonarnym jest silnie zależne od czynności nerek. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy wynosiło:¹⁰

Wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny nie został dotychczas określony. Analizy z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły, że AUC jest większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, natomiast nie wykazano znaczących różnic między pacjentami z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby również obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych dapagliflozyny:¹²

• U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u osób z grupy kontrolnej. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne.
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 40% i 67% w porównaniu do grupy kontrolnej.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów w wieku do 70 lat nie stwierdzono klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji związanego wyłącznie z wiekiem. Należy jednak oczekiwać zwiększonej ekspozycji na dapagliflozynę ze względu na pogarszającą się wraz z wiekiem czynność nerek. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) dapagliflozyny u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.¹⁵

Płeć

Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.¹⁶

Rasa

Nie wykazano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej na dapagliflozynę pomiędzy przedstawicielami rasy białej, czarnej czy azjatyckiej.¹⁷

Masa ciała

Ekspozycja na dapagliflozynę zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, natomiast u pacjentów o większej masie ciała ekspozycja jest mniejsza. Różnice te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne.¹⁸